癌症诊断新利器！武汉大学通过正向调节找到生物标志物与治疗靶点

摘要：5月14日，武汉大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“BAG2 Inhibits Cervical Cancer Progression by Modulating Type I Interferon Signaling

【导读】宫颈癌具有较高的发病率和死亡率，全面了解其分子机制对于推进临床管理策略至关重要。

5月14日，武汉大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“BAG2 Inhibits Cervical Cancer Progression by Modulating Type I Interferon Signaling through Stabilizing STING”，在这项研究中，研究人员发现，BAG2-STUB1 复合物通过调节 STING 的泛素蛋白酶体降解来影响宫颈癌的发展。从机制上看，BAG2 通过与 STING 相互作用抑制 STING 的泛素化并使其稳定。具体而言，BAG2 通过与 STUB1 形成复合物来阻止 STUB1 在 STING 的 K338 和 K370 位点连接 K48 连接的泛素链。从功能上看，增强的 BAG2 表达通过依赖 STING 的方式激活 I 型干扰素通路来抑制宫颈癌的进展。尤其是，临床宫颈癌样本显示 BAG2 和 STING 水平呈正相关，低 BAG2 表达与宫颈癌的晚期疾病和不良预后密切相关。总之，这些发现阐明了 BAG2-STUB1 复合物调节 STING 内稳态的分子机制，突显了 BAG2 在宫颈癌诊断生物标志物和治疗靶点方面的潜力。

研究背景

宫颈癌是全球女性中第四常见的恶性肿瘤，给公共卫生和经济带来了沉重负担。人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要致病因素。这些病毒的致癌作用主要通过 E6 和 E7 癌蛋白介导。HPV E6 蛋白加速肿瘤抑制蛋白 p53 的降解，从而破坏正常的细胞周期调控，抑制细胞凋亡，并促进癌细胞增殖。同时，HPV E7 蛋白与pRb结合，从而释放 E2F 转录因子，使其摆脱抑制，推动细胞周期不受控制地进展，进一步促进肿瘤生长。宫颈癌的临床预后很大程度上取决于早期发现，早期诊断的五年生存率超过 90%。然而，复发或远处转移会显著恶化预后，导致生存率大幅下降。晚期宫颈癌的治疗具有挑战性。尽管全身治疗和放疗可以延长生存期，但其疗效仍然有限。深入了解宫颈癌的分子机制对于揭示其发病机制至关重要。此外，识别新的诊断和预后生物标志物可以显著提高宫颈癌的早期检测率，并为个性化治疗方案的开发奠定坚实基础。

BAG2 能够在体内和体外抑制宫颈癌的增殖和转移

为了研究 BAG2 在控制宫颈癌表型中的功能，研究人员在宫颈癌细胞系中敲低和过表达 BAG2。根据 CCK8 检测，BAG2 过表达和敲低分别显著降低了 SiHa 和 HeLa 细胞的增殖，而集落形成实验也得到了相同的结果。此外，迁移实验表明，BAG2 敲低显著提高了 HeLa 和 SiHa 细胞的迁移能力，而 BAG2 过表达则显著降低了其迁移能力。流式细胞术结果显示，SiHa 细胞中 BAG2 敲低导致 G1 期细胞比例增加，而 BAG2 过表达则导致 G1 期细胞比例降低。

BAG2 能够在体内和体外抑制宫颈癌的增殖和转移

为了探究 BAG2 在体内宫颈癌增殖和转移中的作用，研究人员建立了皮下肿瘤模型和腘淋巴结转移模型。在 U14 细胞中生成了稳定过表达 BAG2 和载体的细胞系，并在进一步实验前确认了过表达效率。磁共振成像（MRI）和解剖组织结果表明，与对照组相比，BAG2 过表达显著降低了皮下肿瘤的重量和体积。肿瘤组织的免疫组化染色显示，BAG2 过表达组的 Ki67 蛋白水平降低。这些结果共同支持了 BAG2 抑制宫颈癌细胞增殖和转移这一结论。

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