《自然》：MSKCC团队揭示癌症软脑膜转移相关的独特抗肿瘤免疫应答机制！

摘要：大家还记得上次奇点糕提到过的“破解癌症易发生淋巴结转移之谜”么？按说应当是极为重要、层层布防、免疫应答强大的淋巴结，却会被癌细胞轻松攻陷。而类似这样的反常现象，人体内竟然还不止一例，比如昨天《自然》发表的一项最新研究，就揭示了与癌症软脑膜转移（leptomen

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大家还记得上次奇点糕提到过的“破解癌症易发生淋巴结转移之谜”么？按说应当是极为重要、层层布防、免疫应答强大的淋巴结，却会被癌细胞轻松攻陷。而类似这样的反常现象，人体内竟然还不止一例，比如昨天《自然》发表的一项最新研究，就揭示了与癌症软脑膜转移（leptomeningeal metastases）相关的独特免疫机制。

这项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）团队开展的研究显示，软脑膜内的抗肿瘤免疫应答较为特殊，核心炎症介质是主要由软脑膜内T细胞产生的干扰素γ（IFNγ），它会募集外周髓系细胞，组建特殊的树突状细胞（DCs）小团体（特征为CCR7+），再由DCs调控NK细胞抗击入侵软脑膜的癌细胞，而IFNγ或其受体缺失就会导致致命的转移发生。

从理论上说，软脑膜以及围绕着它的脑脊液（CSF），承担着保护大脑的重要使命，因此会对外来入侵之敌产生强烈的炎症反应，比如大家应该都听过的各种脑膜炎，但这些炎症反应似乎并不能拦住癌细胞，软脑膜仍然是许多实体瘤常见的远处转移部位，而且一旦发生患者预后就极差。所以就需要搞清楚，在软脑膜这个独特空间里，抗肿瘤免疫应答到底怎么了。

为此，MSKCC团队首先对比了软脑膜转移患者（乳腺癌、肺癌及黑色素瘤）与未发生转移患者的脑脊液，发现了软脑膜转移相关的两大突出特征，其一是脑脊液里出现大量髓系和淋巴系免疫细胞，而未发生转移患者的脑脊液中几乎仅有CD4T细胞；其二则是脑脊液中存在多种炎症配体的显著上调，而IFNγ的表达上调最显著且跨瘤种存在。

研究者们构建并分析了小鼠软脑膜转移模型，证实水平升高的IFNγ由软脑膜的T细胞和NK细胞产生，且T细胞是主要来源，而响应IFNγ信号的则包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞和DCs；敲除IFNγ或产生它们的细胞，则会显著降低脑脊液中DC与NK细胞数量，也会使软脑膜转移灶增殖彻底失控，但值得注意的是，将软脑膜转移模型细胞注射到小鼠身体其它部位，IFNγ就不会产生类似的影响，说明其作用是区域特异性，只在软脑膜内生效的。

而反过来使软脑膜内的IFNγ过表达，就可显著抑制转移灶生长，且不会引起神经退行性病变或明显的神经炎症，相应来阻击脑转移的也主要是T细胞、NK细胞和DCs。进一步实验显示，虽然软脑膜内富集了多个经典树突状细胞（cDCs）亚群，但真正对抗肿瘤免疫应答至关重要的是从外周迁移而来的CCR7+DCs，它们的存在与癌细胞凋亡水平上升正相关。

当然，DCs并不是直接的细胞毒效应细胞，结合其它免疫细胞的分布，能受DCs指挥抗癌的也就只有NK细胞了，最后一部分的分析也证实，CCR7+DCs可通过分泌白介素-12和白介素-15，支持NK细胞的存活、增殖及正常抗肿瘤能力。而这条由IFNγ串起来，由DCs和NK细胞参与的抗肿瘤免疫应答路径，也与人体内其它部位的适应性免疫应答区别很大，所以未来要设计更好的软脑膜转移治疗策略，重点就得放在DCs和NK细胞身上。