摘要：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的理想手段，三代靶向药奥希替尼帮助很多肺癌患者成功“续命”，然而奥希替尼治疗后进展的后线治疗成为难题。
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先驱者已登殿堂，挑战者并驾齐驱！
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的理想手段，三代靶向药奥希替尼帮助很多肺癌患者成功“续命”，然而奥希替尼治疗后进展的后线治疗成为难题。
2023年，医学界特对第四代EGFR靶向药（包括但不限于TKI）的研究现状进行了盘点（点击阅读：突破奥希替尼耐药难题！15种四代EGFR靶向药一文盘点），彼时尚无第四代EGFR靶向药物获批。那么两年后的今天，第四代EGFR-TKI战况如何？竞争态势呈现怎样的特点？
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临床折戟老星陨，多药滞途征路漫
1、BLU-945：临床获益有限，暂停研究
BLU-945是此前最受瞩目的第四代EGFR-TKI之一。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上报道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步证实了其临床获益，因此彼时BLU-945被寄予厚望。
然而2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的最新研究结果显示，在≥400 mg/d BLU-945单药组中有48%的患者肿瘤缩小，包括部分缓解（PR），但剂量限制性毒性（主要是肝功能异常），在BLU-945+奥希替尼联合治疗组中，仅在≥300mg/d时观察到肿瘤减少，且报道了1例DLT （4 级肺炎）[1]。以上临床获益有限的结果限制其进一步的临床使用，其研究平台蓝图医药在2024年1月宣布暂停投资后陷入停滞状态。2、EAI045/JBJ-04-125-02/JBJ-09-063：进展缓慢
EAI045的临床前研究首次于2016年发表在Nature上[2]，EAI045与西妥昔单抗联用成为有潜力的靶向L858R/T790M双重突变或L858R/T790M/C797S三重突变NSCLC患者的治疗选择。JBJ-04-125-02基于EAI045的潜在临床应用缺陷即西妥昔单抗的脱靶现象开发，作为单药使用在L858R/T790M/C797S突变模型的体内和体外实验中显示出较EAI045更显著的抑瘤效果。
JBJ-09-063是针对JBJ-04-125-02的再进一步改进，于2022年首次报道，其对导致 EGFR-TKI 耐药的模型较JBJ-04-125-02都具有更好的治疗效果。
然而近2年内尚未见关于EAI045及其衍生物启动临床研究的进一步报道。
3、BBT-176：停止开发，资源转移
BBT-176是另一种靶向C797S的第四代EGFR-TKI[3]。在体外实验和体内实验均证明了BBT-176单药或与奥希替尼联合使用在患者来源的EGFR-19Del/C797S、EGFR 19Del/T790M/C797S 和 EGFR-19Del异种移植模型中有效。BBT-176的I/II期临床试验于2021年3月注册开展（NCT04820023），2023年9月，世界肺癌大会（WCLC）上披露了截止到2023年3月29日BBT-176 I期研究的研究数据，共有44名患者入组，其中11例患者的血清中检测到三突变EGFR基因（exon 19 del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S），观察到7例肿瘤缩小与分子生物学缓解病例[4]。然而，其研发公司Bridge Biotherapeutics为提高资本效率决定停止BBT-176的进一步开发，而转投BBT-207的开发中，该药物I/II期临床试验于2023年10月启动。图1：2023WCLC上披露的BBT-176 I期研究的最新数据，公布了观察到肿瘤缩小与分子生物学缓解的病例
首款获批破茧领航，多机制新药并进争锋
1、埃万妥单抗（Amivantamab)：我国获批
埃万妥单抗是一种靶向 EGFR-MET 的双特异性抗体。PAPILLON是评估埃万妥单抗联合化疗与单独化疗在未经治疗的EGFR 20号外显子插入突变晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性的III期临床研究。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的数据显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗组中位无进展生存期(PFS)为11.4个月，而化疗组为6.7个月[风险比（HR） =0.395；95%置信区间（CI）: 0.30–0.53；p[5]。除了靶向EGFR-20ins这种耐药难治性突变型，也有将埃万妥单抗应用于L858R/T790M/C797S三重突变的病例报道，患者出现了迅速且持久的缓解[6]。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2025年2 月，埃万妥单抗于我国获国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。
图2：NMPA官网截图：埃万妥单抗获批
2、HER3-DXd：ADC弯道超车
HER3-DXd是一种抗HER3抗体-细胞毒性药物的偶联物。研究者发现HER3-DXd的给药显着抑制了PC9AZDR7异种移植肿瘤模型的生长[7]。
HER3-DXd应用于晚期NSCLC的I期临床试验初步证实了其安全性和疗效。2023年9月，2023 WCLC大会上公布了II期HERTHENA-lung01研究的最新结果，探索了HER3-DXd用于既往接受EGFR-TKI和含铂化疗后出现病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者疗效与安全性（NCT04619004）。结果显示，ORR为29.8%（95% CI：23.9～36.2），其中包含1例完全缓解（CR），66例PR。中位缓解持续时间（DoR）为6.4个月（95% CI：4.9～7.8），既往使用过奥希替尼的患者结局相似，在不同EGFR-TKI耐药机制的患者中同样观察到临床活性，得到的安全性数据与先前的I期临床研究一致[8]。
基于此关键性结果，2023年12月，FDA已受理HER3-DXd的生物制品许可申请（BLA）并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的安全性扩展结果显示，99.6%的患者出现了任何级别（G）的TEAE， 65.3%的出现了G≥3的TEAE[9]。图3：HERTHENA-lung01初步结果（2023年公布）
2024年9月，HER3-DXd的III期HERTHENA-Lung02研究结果（NCT05338790）公布，研究纳入了HER3-DXd与铂类化疗在接受第3代EGFR-TKI治疗失败后的具有EGFR激活突变（Del19或L858R）的转移性或局部晚期NSCLC患者，比较了疗效和安全性。根据其研发公司和开发平台报道， HERTHENA-Lung02 达到主要终点PFS，但观察到观察到2例5级AEs（ILD，死亡）。因此，HER3-DXd应用于奥希替尼耐药的NSCLC患者的可靠性仍有待进一步探讨。
图4：官网中关于HER3-DXd的报道
3、BDTX-1535 ：新星燃起，成绩亮眼
BDTX-1535是 2021首次披露的第四代EFGR-TKI[10]。2023年6月，Black Diamond Therapeutics公布了BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的I期初步临床数据,在12例可评估患者中，ORR达到50%，疾病控制率（DCR）为100%[11]2024年9月，官网公布了BDTX-1535 I/II期临床试验（NCT05256290）中II期阶段的初步结果，提示BDTX-1535单药治疗的晚期/转移性EGFR非经典突变的NSCLC患者中，安全性可耐受，初步ORR为42%[12]。图5：BDTX-1535 II期官网披露截图和临床研究入组患者的EGFR突变情况
4、JIN-A02：研究活跃，希望仍在
JIN-A02的临床前研究结果证实了其在双重或三重突变的体内体外模型（Del19/T790M或Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）中表现出强大活力[13]。2024年和2025年，ASCO和AACR年会上多次公布了JIN-A02的I/II期临床试验的实验设计（NCT05394831） [14]，相关研究正在进行中。讨论
除上述第四代EGFR靶向药物外，许多第四代EGFR-TKI药物仍处在在研状态，但遗憾的是，少有关于EGFR-TKI的研究的突破性结果于过去2年内被披露，而非EGFR-TKI类的EGFR靶向药物如单抗、ADC等则呈现出了弯道超车的态势，这在某种程度上影响了对第四代EGFR-TKI类药物的研发信心，致使包括BLU-045、BBT-176在内的研究中止。
尽管如此，首款第四代EGFR靶向药埃万妥单抗于我国的获批则为奥希替尼耐药的NSCLC患者带来了希望的曙光。与此同时，也有多种第四代EGFR-TKI如JIN-A02、LS-106等仍处于活跃的且积极的招募状态。第四代EGFR-TKI中，究竟谁能突出重围，依然值得期待。
*以上为不完全汇总，欢迎评论区补充
参考文献：
[1] Yasir Y Elamin et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. JCO 41, 9011-9011(2023).
[2] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.Nature. 2016;534(7605):129-132.
[3] Lim SM, Fujino T, Kim C, et.al. BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2023 May 30:CCR-22-3901.
[4] S.M. Lim, J.S. Ahn, D-W. Kim，et al. BBT-176, a 4th Generation EGFR-TKI, for Progressed NSCLC after EGFR-TKITherapy: Updated Report from a Phase 1 Study. 2023 WCLC. MA13.03
[5] Girard N, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment in EGFR exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): primary results from PAPILLON, a randomized phase 3 global study. ESMO Congress 2023, LBA5
[6 Nagasaka M, Balmanoukian AS, Madison R, et.al. Amivantamab (JNJ-61186372) induces clinical, biochemical, molecular, and radiographic response in a treatment-refractory NSCLC patient harboring amplified triple EGFR mutations (L858R/ T790M/G796S) in cis. Lung Cancer. 2022 Feb;164:52-55.
[7] Yonesaka K, Takegawa N, Watanabe S, Haratani K, Kawakami H, Sakai K, Chiba Y, Maeda N, Kagari T, Hirotani K, Nishio K, Nakagawa K. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene. 2019 Feb;38(9):1398-1409.
[8] Yu, H.A. et al.OA05.03 Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. Journal of Thoracic Oncology, Volume 18, Issue 11, S53 - S54
[9] Hidetoshi Hayashi, et al.Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in previously treated patients (pts) with advanced EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC: Updated safety results from HERTHENA-Lung01. 2024 ELCC, Abs 11P.
[10] BDTX-1535 Goes after Osimertinib Resistance.Cancer Discov. 2021;11(12):2952-2953. doi:10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0395
[11] https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/black-diamond-therapeutics-announces-initial-dose-escalation
[12]https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/black-diamond-therapeutics-announces-initial-phase-2-data
[13] Yun, M.R. et al. MA07.08 JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC.Journal of Thoracic Oncology, Volume 17, Issue 9, S69 - S70
[14] Phase 1/2 clinical trial of JIN-A02, a 4th generation EGFR-TKI, in patients with 3rd generation EGFR-TKI resistance in EGFR mutated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).JCO 42, TPS8658-TPS8658(2024).
审核专家：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep
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来源：医学界肿瘤频道一点号
