摘要：如果把人体内参与抗击癌症的免疫细胞们，看做一整支庞大的军队，那T细胞们可能只算待命的士兵，得作为“指挥官”的抗原呈递细胞们下达指示才能出击。但在肿瘤微环境里，像树突状细胞（DCs）之类的抗原呈递细胞们，“消极怯战”的情况也屡见不鲜，很符合那句将熊熊一窝了。所以

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如果把人体内参与抗击癌症的免疫细胞们，看做一整支庞大的军队，那T细胞们可能只算待命的士兵，得作为“指挥官”的抗原呈递细胞们下达指示才能出击。但在肿瘤微环境里，像树突状细胞（DCs）之类的抗原呈递细胞们，“消极怯战”的情况也屡见不鲜，很符合那句将熊熊一窝了。所以说，激活DCs等树突状细胞，也是打造抗癌免疫“强军”的关键。

今天在《自然》上，密歇根大学邹伟平课题组发表的最新研究成果[1]就显示：转录因子STAT5和STAT3间的动态平衡，对肿瘤微环境中DCs能否激活T细胞主导的抗肿瘤免疫应答极为关键，多数情况下STAT3会处于激活状态，抑制JAK2介导的STAT5激活，负向调控免疫应答；为精准解除STAT3的制约作用，研究团队开发了新型蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，单独使用即可有效抑制免疫治疗耐药肿瘤，且有望与现有免疫治疗协同增效。

STAT3和STAT5都是JAK-STAT这条经典且关键信号通路的一部分，所以关注度一直都不低，早就有不少研究将它们俩分别归为正派和反派，前者促癌而后者抑癌，至于它们的作用会汇聚到DCs身上，则是本次研究的初步发现：对实体瘤免疫治疗患者数据的分析显示，1型树突状细胞（DC1）成熟评分较高，且STAT3/STAT5高表达患者的生存预后最好，而对免疫治疗有应答患者，用药后也表现为STAT5转录信号上升、STAT3转录信号下降。

特异性敲除DCs的Stat3表达后，DCs内的STAT5磷酸化水平及各种成熟标志物表达就明显上升，这是利于DCs激活T细胞主导的抗肿瘤免疫应答的好事，所以说STAT3负向调控绝对不冤；进一步分析显示，敲除Stat3增强了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体，即GMR经由JAK2对STAT5的活化，而STAT3存在时则会通过白介素-6（IL-6）参与的旁分泌机制抑制STAT5激活，由此抑制DC1的成熟及正常行使抗原呈递功能。

按说研究做到这里，就该测试抑制STAT3激活抗肿瘤免疫应答的效果了，但STAT3此前却是个“尚不能成药”的靶点，小分子抑制剂或寡核苷酸药物都没能取得突破；虽说还有一种方法是通过抑制JAK2间接打击STAT3，但JAK2在JAK-STAT通路之中实在太“牵一发而动全身”了，干掉它甚至会使STAT5对DCs的正向调节作用消失，很可能弊大于利。

基于这些考量，本次研究才要专门评估和设计可降解STAT3的PROTACs药物，研究者们首先使用了此前已报告的高选择性降解剂SD-36[4]，证实它可以有效解除STAT3对STAT5活化的抑制，改善DCs功能以增强抗肿瘤免疫应答，有效抑制局部晚期、转移性乃至对免疫治疗耐药肿瘤在小鼠身上的增殖速率，且能够与PD-L1抑制剂治疗实现协同增效。

随后为进一步增强抗癌能力，研究者们又设计出了效能4-5倍于SD-36的新一代PROTAC即SD-2301，它使用高亲和力VHL配体，募集VHL–cullin 2来降解STAT3，在各项验证性实验中的表现也都更加优秀，且有着良好的治疗安全性，更适合担当给DCs“拆掉刹车”的使命，更有希望在未来进入临床研究，造福广大实体瘤患者。

参考文献：

[1]Zhou J, Tison K, Zhou H, et al. STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity[J]. Nature, 2025.

[2]Bai L, Zhou H, Xu R, et al. A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo[J]. Cancer cell, 2019, 36(5): 498-511. e17.

本文作者丨谭硕

来源：奇点肿瘤探秘