摘要：近十年来，随着针对白血病多个疗法的获批、造血干细胞移植的扩大获取以及移植安全性的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗效果得到了显著改善。然而，尽管对于大多数接受强化或非强化诱导方案的AML患者来说，实现首次缓解已成为预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍然是

编者按：近十年来，随着针对白血病多个疗法的获批、造血干细胞移植的扩大获取以及移植安全性的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗效果得到了显著改善。然而，尽管对于大多数接受强化或非强化诱导方案的AML患者来说，实现首次缓解已成为预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍然是目前面临的关键挑战。

在近期Blood发表的一篇文章《How I Treat：Maintenance Therapy in Acute Myeloid Leukemia》中，研究者从四个典型的临床病例出发，结合已发表的研究和新兴临床数据，探讨了AML维持治疗的方法，并强调基于白血病生物学和风险分层、存在的可靶向突变、初始治疗方法、患者的表现状态以及异体干细胞移植的可行性选择个体化策略的重要性。本期介绍其中的第2个经典病例，供大家学习和参考。

病例简介

患者，女，54岁，因“疲劳和呼吸急促2周”就诊。既往健康状况良好，无特殊病史。血液检查显示，白细胞计数为43.2×109/L，血红蛋白7.1 g/dL，血小板49×109/L。骨髓检查显示AML，其中46%的原始细胞免疫表型为CD34+、HLA-DR+和CD33+。常规细胞遗传学检查显示正常核型，分子测序显示NPM1和SRSF2突变。

患者接受FLAG-IDA+GO（氟达拉滨、伊达比星、阿糖胞苷和吉妥珠单抗）诱导治疗无并发症，随后接受第二个疗程的FLAG-IDA治疗。通过骨髓流式细胞术和外周血RT-qPCR检测NPM1，患者达到最小残留病（MRD）阴性缓解。

NPM1突变患者的预后如何？

对于携带NPM1突变的患者，强有力的数据表明，在2个周期的强化化疗后，通过RT-qPCR（中位灵敏度为1.0×10-5）在外围血中检测到分子阴性，可高度预测生存率。需要注意的是，在这个时间点，MRD阴性患者在首次缓解时进行异基因干细胞移植并未提高总生存率。虽然NPM1突变在ELN 2022中被归类为有利因素，但同时伴有其他突变的预后影响仍然存在争议。

在NCRI AML17和AML19两个前瞻性试验中，共有1357名NPM1突变的AML患者，3年总生存率为67%，且不受MDS相关突变的影响。同样，德国白血病研究联盟（SAL）既往报告的多中心试验显示，在接受治疗的936名NPM1突变的AML患者中，继发性突变对临床结局无影响。然而，其他较小型的研究表明，同时存在MDS相关突变对总生存有负面影响，总生存期分别为15.3个月 vs. 43.7个月（P=0.002）。在NCRI AML19试验中，对于巩固治疗后MRD阳性的NPM1突变型AML患者（N=115），采用FLAG-Ida+GO治疗的3年总生存率为90%。

接受化疗后是否应进行维持治疗？

虽然MRD阴性与NPM1突变AML患者的生存率显著改善相关，但并非所有MRD阴性的NPM1突变AML患者都能保持持续缓解。在大型强化诱导和巩固治疗试验中，NPM1突变的AML患者即使治疗后达到MRD阴性，在24～36个月时的复发率仍为30%～40%。尽管这些患者可通过挽救性化疗和异基因干细胞移植重新获得持续缓解，但对患者及其治疗医生而言，面临着将是担心、监测和最终治疗复发疾病的巨大压力。

在口服阿扎胞苷维持治疗的QUAZAR试验中，入组期间通常无常规的突变数据，而本病例患者基于正常的细胞遗传学被归为中等风险。在试验的事后分析中，从患者的病例报告表中收集了诊断时的基因突变数据。在基线NPM1突变的患者中，口服阿扎胞苷与安慰剂相比，总生存率和无复发生存率分别提高了37%（HR 0.63；95%CI：0.41～0.98）和45%（HR 0.55；95%CI：0.35～0.84）。通过骨髓流式细胞术检测为MRD阴性的NPM1突变患者，中位总生存期为48.6个月。与安慰剂相比，口服阿扎胞苷对无复发生存有统计学上的显著影响。

对QUAZAR试验的进一步事后分析显示，口服阿扎胞苷治疗对后续因复发而给予的挽救性治疗（包括干细胞移植）或对复发时的突变谱均未产生负面影响。最后，尽管QUAZAR试验中没有关于同时携带NPM1和MDS相关突变患者的具体数据，但对试验中有MDS相关变化的患者（AML-MRC，N=101/472）的事后分析显示，口服阿扎胞苷改善了总生存率、无复发生存率和MRD阴性的持续时间。

基于以上证据，为本例患者选择的治疗方案

本例患者由于年龄≤55岁且适合进行异基因干细胞移植，因此不符合参加QUAZAR试验的条件。然而，如果可能的话，患者个人强烈倾向于避免进行异基因干细胞移植。尽管事后分析存在一定局限性，但基于上述汇总数据，我们计划对患者进行2个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗，随后采用口服阿扎胞苷进行维持治疗。患者第一个周期的巩固治疗因败血症而复杂化。由于NCRI AML 19试验显示，对于接受2个周期FLAG-IDA治疗后达到MRD阴性的NPM1阳性患者，额外的巩固周期并未带来益处，并且由于QUAZAR试验显示，无论巩固周期的数量如何，口服阿扎胞苷均有益处，因此我们选择不进行额外的高剂量阿糖胞苷治疗，而是继续进行口服阿扎胞苷维持治疗。

参考文献：

Roboz GJ, Canaani J. How I use Maintenance Therapy in Acute Myeloid Leukemia. Blood. Published online October 7, 2024. doi:10.1182/blood.2024024010

来源：肿瘤瞭望