摘要：催化氢化和金属催化交叉偶联在小分子药物发现和制备中使用广泛，备受化学家青睐。但由于存在竞争性的氢解反应，转移氢化在芳基卤化物还原交叉交联反应中的应用尚未获得充分研究。近日，德克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische教授课题组与匹兹堡大学刘鹏（P

催化氢化和金属催化交叉偶联在小分子药物发现和制备中使用广泛，备受化学家青睐。但由于存在竞争性的氢解反应，转移氢化在芳基卤化物还原交叉交联反应中的应用尚未获得充分研究。近日，德克萨斯大学奥斯汀分校Michael J. Krische教授课题组与匹兹堡大学刘鹏（Peng Liu）教授、基因泰克Nicholas A. White博士和明尼苏达大学双城分校Jessica M. Hoover 教授等研究者合作，利用PdI物种的独特反应性，发展了一种通过甲酸盐介导的氢转移将活化芳基溴化物与芳基碘化物进行还原交叉偶联的高效催化系统。该系统可耐受频那醇硼酸酯和苯胺，因而与Suzuki偶联和Buchwald-Hartwig偶联正交，并且对挑战性的2-吡啶基系统亦有效。实验和计算研究证实了还原交叉偶联的独特催化循环，其中PdI预催化剂[Pd(I)(PtBu3)]2转化为双离子物种[Pd2I4][NBu4]2，芳基卤化物氧化加成更容易进行。快速、可逆的Pd-Pd转金属化反应可产生碘桥同型和异型二芳基钯二聚体的混合物。异型二芳基钯二聚体更稳定，还原消除能垒更低，从而实现高水平的交叉选择性。相关论文发表于Nature Chemistry 期刊。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源：Nat. Chem.

钯催化芳基卤化物还原交叉偶联的初始条件使用了非均相催化剂钯黑。在最佳情况下，2-溴-6-甲基吡啶1a与4-碘苯甲醚2a（还原交叉偶联产物3a）的偶联产率为55%（图1d）。已知PdII复合物[Pd(π-C4H7)(IPr)Cl] 在碱性乙醇的还原条件下形成PdI二聚体Pd2(μ-allyl)(μ-Cl)(IPr)2（图1f）。碘化物可以稳定[Pd(X)(PtBu3)]2类型的PdI二聚体，并且在目前的还原交叉偶联中需要外源碘化物。由于HTE确定三叔丁基膦是1a与2a偶联的优良配体，因此在100 °C下评估了市售的PdI复合物[Pd(I)(PtBu3)]2（2.5 mol%）。还原交叉偶联产物3a的产率为88%。当反应在开放的气氛中进行时，3a的产率几乎相同，为86%，在较低的[Pd(X)(PtBu3)]2 (1 mol%) 负载下，3a的分离产率为80%（图1g）。

图2. 实验证实[Pd2I4][NBu4]2为活性催化剂。图片来源：Nat. Chem.

一系列实验让作者深入了解了活性催化剂的性质。在甲酸盐、Bu4NI和 PtBu3•HBF4存在下，PdII复合物（如Pd(OAc)2）定量转化为[Pd(I)(PtBu3)]2（图2a）。由于[Pd(I)(PtBu3)]2可以从Pd(OAc)2原位组装，因此可用Pd(OAc)2 催化1a和2a的偶联（图2b）。不含膦的复合物[Pd2I6][NBu4]2也催化了1a和2a的还原偶联，表明PtBu3不是催化所必需的，[Pd2I6][NBu4]2可以在标准偶联条件下分离（图2c）。最后，将[Pd(I)(PtBu3)]2 (100 mol%)暴露于Bu4NI (400 mol%)后，通过电喷雾电离高分辨率质谱(ESI-HRMS)检测到二价离子PdI二聚体[Pd2I4][NBu4]2（图2d）。综合数据表明[Pd(I)(PtBu3)]2转化为活性二价离子PdI复合物[Pd2I4][NBu4]2，DFT计算也支持这一结论。

作者随后将最佳条件应用于芳基溴化物1a-1m与芳基碘化物2a-2q的偶联（图3）。首先，芳基溴化物1a的结构保持不变，探索不同的芳基碘化物2a-2n。结果发现，在富电子溴化物（3b）存在下可以发生偶联，并且该反应可以耐受Lewis碱性氮杂环（3e）、苯酚（3g和3h）和一级醇（3i），以及三氟甲磺酸酯（3j）、频哪醇硼酸酯（3k）、苯胺（3l和3m）和未保护的吲哚（3n）。

图3. 底物范围。图片来源：Nat. Chem.

接着，碘化物2a的结构保持不变，作者探索了不同的芳基溴化物 1b-1h。除了衍生自2-取代吡啶和喹啉的加合物外，其他缺电子的芳基溴化物也是可以兼容的。活性溴化物和富电子碘化物的更多样化偶联，也具有同样高水平的官能团兼容性。频哪醇硼酸酯（3k和3mm）和苯胺（3l、3m、3cc和3jj）可以耐受，与Suzuki偶联和Buchwald-Hartwig偶联过程具有正交性。2-溴吡啶和相关的 2-溴杂环是特别有效的底物，而相应的2-杂芳基硼酸酯由于容易进行质子脱硼而通常是有问题的偶联配偶体。3ff产率较低，溴化物或碘化物的自偶联占了大部分质量平衡，这可能是由于氧化加成速率不同。富电子芳基溴化物或芳基氯化物的交叉偶联和自偶联失败，间接证明Pd0物种不起作用。

图4. 计算研究和对照实验。图片来源：Nat. Chem.

作者还探索了用由2-溴-6-甲基吡啶1a和4-碘苯甲醚2a衍生的单金属芳基钯模型配合物进行钯-钯转金属化的可行性。制备了更易处理的XPhos修饰配合物Pd-1a和Pd-2a。将等摩尔量的Pd-1a和Pd-2a在二氧六环：H2O（9:1，0.02 M）中在100 °C下加热1 h，得到交叉偶联产物3a，产率为42%。二聚体-1a 的形成解释了Pd-1a的质量平衡。为了探究二聚体系统中的氧化加成步骤，进行了[Pd2I6][NBu4]2与芳基溴1m和芳基碘2c的反应。1H和19F NMR分析证实，在标准反应条件下，芳基溴和芳基碘均被[Pd2I6][NBu4]2活化。在没有甲酸钠的情况下，未观察到芳基卤化物活化，支持PdII在氧化加成之前还原为PdI。作者还通过DFT计算区分可能的反应机制。最初的问题是氧化加成是通过中性膦改性碘桥PdI二聚体[Pd(I)(PtBu3)]2 (Pd-A)还是双阴离子PdI二聚体 [Pd2I4][NBu4]2 (Pd-B)发生的。2-溴-6-甲基吡啶1a和2-氟-5-碘甲苯 2c与Pd-A 的氧化加成被确定为吸热反应，活化能垒分别为28.3和20.2 kcal mol-1。相比之下，芳基卤化物 1a 和 2c 与 Pd-B 的氧化加成是放热的，需要较低的动力学能垒（相对于 Pd-B 分别为 21.2 和 15.7 kcal mol-1）（图4b）。这些结果表明，富电子的双阴离子复合物 Pd-B 在氧化加成中比膦改性复合物 Pd-A 更具反应性。推测氧化加成发生在无膦双离子复合物 Pd-B 中，形成二聚芳基PdII 复合物 5a 和 5b。用PtBu3替换5a和 5b中的碘化物的配体交换非常不利。与膦相比，碘化物与氧化加成复合物5a和 5b的结合更强，这是促进无膦双离子PdI二聚体Pd-B氧化加成的重要因素。DFT计算表明，二聚氧化加成复合物5a和5b以及单体阴离子PdII复合物处于平衡状态。5a和5b还通过简单的交换和异构化与几种二芳基PdII碘化物二聚体（6a-1、6a-2和6a-3）处于平衡状态（图4c）。最稳定的异构体 6a-1 涉及吡啶氮与相邻的 Pd 中心（2.10 Å）的螯合，这解释了与杂芳环氮原子相邻的偶联异常容易的原因。6a-1解离为单体PdII复合物是吸热的。因此，预计Pd-Pd转金属化反应将发生在二聚PdII复合物中（图5a）。然而，单体阴离子T型芳基钯(II)物种似乎在由甲酸盐介导的相关PdI催化的还原性Heck反应中很明显，因此转金属化反应也可能发生于单金属复合物之间。从6a-3（6a-1的高能异构体）来看，二聚体复合物中PdII中心之间的4-氟-3-甲基苯基转移金属化在动力学上非常容易（TS3a），相对于6a-3的低能垒仅为 2.7 kcal mol-1，相对于PdII二聚体6a-1的更稳定异构体，能垒仅为13.9 kcal mol-1。Pd-Pd转移金属化过渡态TS3a具有四元环状结构，涉及迁移的ipso碳、桥接的碘化物和两个Pd中心。转金属化能垒较低可能是由于迁移的芳基与相邻的Pd中心(2.43 Å)和6a-3中的桥接碘化物发生了π络合，从而导致发展中的过渡态的结构扭曲最小。转金属化生成二芳基 PdII复合物7a，其稳定性比6a-1低7.2 kcal mol-1。然后PdII二聚体发生C(sp2)-C(sp2)还原消除（TS4a），形成交叉偶联产物3f并再生PdI二聚体Pd-B。

图5. 分子内转金属化和还原消除的反应能量分布。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者研究了交叉偶联与自偶联选择性的起源（图5b、c）。根据计算出的反应能量分布，Pd-Pd转移金属化是可逆的，C(sp2)-C(sp2)还原消除是决定选择性的步骤。在导致自偶联产物的竞争途径中，芳基PdII碘化物二聚体6b和 6c的稳定性比6a-1低9.2和 6.6 kcal mol-1。在可逆的 Pd-to-Pd 转移金属化（TS3b 和 TS3c）之后，由7b和7c生成的两个自偶联产物（TS4b和TS4c）的还原消除过渡态分别需要28.0和30.6 kcal mol-1，均明显高于生成交叉偶联产物（TS4a）的还原消除过渡态。与自偶联还原消除过渡态相比，TS4a由两个因素稳定。首先，生成杂偶联产物途中的还原消除比生成自偶联产物途中的还原消除更快。其次，TS4a通过将Pd与二聚体复合物中的吡啶基氮（2.12 Å）配位而稳定，这再次解释了与杂芳环氮相邻的偶联异常容易的原因。

图6. 反应机理。图片来源：Nat. Chem.

根据实验和计算，作者提出了甲酸盐介导的还原交叉偶联的简化催化循环如下（图6）。PdI预催化剂[Pd(I)(PtBu3)]2 (Pd-A)转化为二价离子PdI二聚体[Pd2I4][NBu4]2 (Pd-B)，后者对氧化加成更具反应性。氧化加成后，所得的单芳基钯二聚体(Pd2-Ar)参与快速、可逆的Pd-Pd转金属化反应（通过单金属或双金属配合物）以形成碘桥联二芳基钯二聚体(Pd2-Ar2)。该过程由高度放热的甲酸盐介导还原 [Pd2I6][NBu4]2 (Pd-C)驱动，从而再生PdI 二聚体[Pd2I4][NBu4]2 (Pd-B)。异二芳基钯二聚体(Pd2-Ar2)比同二聚体更稳定，还原消除能垒更低，从而具有高交叉选择性。

总结

本文报道了基于甲酸盐介导的转移氢化的芳基卤化物高效还原交叉偶联反应。该反应显示出与Suzuki偶联和Buchwald-Hartwig偶联的正交性以及对具有挑战性的2-吡啶基系统的适用性。该工作证明，氢化策略有望作为传统上需要预金属化试剂或金属还原剂的反应的替代方案。

Aryl halide cross-coupling via formate-mediated transfer hydrogenation

Yoon Cho, Yu-Hsiang Chang, Kevin P. Quirion, Zachary H. Strong, Zachary J. Dubey, Nam Nguyen, Seoyoung Lee, Natalie S. Taylor, Jessica M. Hoover, Nicholas A. White, Peng Liu & Michael J. Krische

Nat. Chem. 2025, 17, 710–718, DOI: 10.1038/s41557-024-01729-0

导师介绍

Michael J. Krische

刘鹏

来源：X一MOL资讯