摘要：帕金森病（PD）作为常见的神经系统退行性疾病，给患者生活造成诸多不便，一直是医学领域重点关注和研究的对象。PD治疗的探索之路，已不再局限于单一手段，而是朝着多元化、综合化管理模式发展。药物与非药物治疗在改善患者症状、延缓疾病进展及提升患者生活质量方面意义重大。
帕金森病（PD）作为常见的神经系统退行性疾病，给患者生活造成诸多不便，一直是医学领域重点关注和研究的对象。PD治疗的探索之路，已不再局限于单一手段，而是朝着多元化、综合化管理模式发展。药物与非药物治疗在改善患者症状、延缓疾病进展及提升患者生活质量方面意义重大。其中，甲磺酸沙非胺片因具有双重作用机制而备受关注，经随机双盲研究证实疗效显著，对PD患者运动与非运动症状均有改善作用。为此，《中国医学论坛报》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈生弟教授，
围绕PD诊疗现状以及甲磺酸沙非胺片在治疗中发挥的重要作用等进行深入剖析，旨在为临床实践提供有益指导，为患者治疗带来更多参考。陈生弟 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院二级教授、终身教授
主任医师、博士生导师
国家有突出贡献中青年专家、中华人民共和国国务院政府特殊津贴获得者
国家人事部全国百千万人才工程国家级人选
现任国际神经病学联盟帕金森病及相关疾病研究委员会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会副会长兼老年神经病学专委会主委等
国际《Translational Neurodegeneration》杂志主编等
多管同下，齐驱并进，开启PD改善症状、延缓进展新篇章
论坛报
在《中国帕金森病治疗指南（第四版）》（下称《指南》）中，特别强调了非药物治疗手段在帕金森病管理中的重要性，尤其是运动疗法和心理干预。作为《指南》的执笔者，能否为我们介绍一下，在帕金森病非药物治疗领域，近期有哪些值得关注的研究进展或治疗方法？
陈生弟教授：帕金森病（PD）的治疗包含药物治疗与非药物治疗两方面，在改善PD患者生活质量及延缓疾病进展方面，非药物治疗发挥着重要作用。其中，运动疗法种类多样，作为非药物治疗的重要组成部分，对PD患者运动及非运动症状均有改善作用。快步走，简单易行，有助于患者保持身体活动能力；八段锦作为传统健身功法，可协助患者恢复身体协调性；而太极拳缓慢、流畅的动作，则有助于提高患者的平衡与协调能力；有氧运动则可提升患者身体机能；而跳舞对女性患者而言也是不错的运动选择。
除运动疗法，脑机接口等神经程控技术也具有改善PD患者症状，延迟疾病进展的治疗作用，具有广阔的治疗前景。而针对伴有认知障碍的PD患者，认知行为疗法等认知训练不仅可有效改善患者认知情况，还可推迟痴呆发生。此外，心理疏导等心理疗法同样为PD非药物治疗的重要组成，亦可有效缓解PD患者的非运动症状。目前，非药物治疗在PD全程管理中占据重要地位，且相关的研究探索与临床实践也在持续推进发展，有望进一步改善PD患者非运动症状，提高患者生活质量。
现状不佳，需求未满，抗“帕”治疗困局待破
论坛报
除非药物治疗外，药物治疗是帕金森病治疗的重要手段。能否请您结合临床现状，谈一谈在当前帕金森病的药物治疗中，您认为现阶段仍存在哪些未满足的治疗需求？
陈生弟教授：随着医学技术的不断发展，PD治疗疗效较前明显改善，但目前仍存在诸多有待解决的问题，缺乏能够明确作为疾病修饰疗法的药物和手段以延缓PD进展。首先，就药物治疗而言，当前已有多种不同作用机制的抗PD药物。其中，左旋多巴类药物在改善PD症状方面疗效显著，仍为当前最有效的治疗选择，但长期应用后，随着疾病进展，存在疗效降低的困扰，且长期使用还可引发异动症、剂末现象等问题。
其次，PD患者随着病程延长与进展，可出现步态障碍等症状，常于疾病中晚期出现，其中的冻结步态的治疗效果有限，亦为治疗过程中亟待解决的难题。再者，不同患者对治疗的反应存在明显差异。尽管大部分PD患者对治疗反应相对敏感，但仍有少部分患者治疗效果欠佳，而这可能与个体差异以及药物基因组学等方面差异相关，即不同患者对同一药物的反应各异，部分患者治疗有效的药物，对另一部分患者可能疗效不佳。而此种症状异质性以及对治疗反应的异质性，也是治疗过程中需要面临的难题之一。总体而言，目前药物治疗很难达到疾病修饰疗法的作用，尽管药物种类多样，但缺乏具有明确循证医学证据证实其在疾病修饰方面的成效。但近几年多中心研究及临床试验结果发现，B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）可能具有一定的疾病修饰、延缓PD进展的潜能。
前沿探索，精准聚焦，谷氨酸能或将开启治疗新突破
论坛报
我们注意到，谷氨酸能在帕金森病中的作用近年来受到关注。您认为，谷氨酸能在帕金森病进程中的相关作用及角色如何？
陈生弟教授：长期以来，PD研究重点主要聚焦于多巴胺能受体。最新研究结果显示，PD发生、发展并非仅单纯涉及多巴胺神经递质或受体，谷氨酸能受体以及γ-氨基丁酸水平变化，均与PD相关1-3。就谷氨酸能受体而言，研究发现其与PD患者运动症状的发生存在一定的联系，通过调节其受体功能可改善PD患者的运动症状。在PD动物模型研究中发现，未定带尾部谷氨酸能神经元v Glut2阳性神经元活动频率变化可影响PD运动症状2。通过动物实验，利用光遗传学技术对PD模型鼠中未定带尾部谷氨酸能神经元v Glut2阳性神经元的活性进行调控，同样能够改善PD患者的运动症状2。除可诱发运动症状外，谷氨酸能过度活跃还可导致某些非运动症状发生。其中，疼痛在PD患者中普遍存在，预计影响了68% ~95%的PD患者。情绪障碍，尤其是抑郁和焦虑，亦为PD的常见症状，或可先于运动症状出现。谷氨酸能系统的紊乱也与情绪障碍中的突触异常有关，为冷漠的常见影响因素。而大脑中谷氨酸水平的升高则是疲劳症状和睡眠障碍的关键过程4-8。此外，谷氨酸作为一种神经递质，其含量变化与PD患者脑内多巴胺神经元之间也存在千丝万缕的关系。据研究报道1，若谷氨酸水平异常增高，可能会造成过度氧化应激，对神经细胞产生神经毒性作用。故维持谷氨酸神经递质在脑内的生理平衡至关重要，一旦神经递质水平紊乱便可出现异常，而谷氨酸神经元及其受体改变，也会对PD相关运动指标产生不利影响。而γ-氨基丁酸作为神经递质，其在PD运动及非运动症状发生发展中也发挥一定潜在作用3双重机制，显著疗效，甲磺酸沙非胺片点亮抗“帕”之路
论坛报
近期，兼具谷氨酸释放抑制剂机制的新型MAO-BI——甲磺酸沙非胺片已在国内获批。其中国III期临床试验（XINDI研究）的关键结果已于2022年11月8日在 CNS Drugs 期刊上发表。作为此研究的leading PI之一，您认为此类新药物治疗优势如何，对帕金森病的临床治疗实践又有哪些积极影响？
陈生弟教授：甲磺酸沙非胺片因具有抑制MAO-B及谷氨酸释放双重作用机制而备受关注。既往司来吉兰和雷沙吉兰等MAO-BI类药物已在PD临床治疗中展现出良好疗效，而甲磺酸沙非胺片除同样具备MAO-BI作用，可产生相应临床疗效外，甲磺酸沙非胺片还可通过抑制谷氨酸受体发挥相关功能。
从理论上讲，具备双重作用机制的甲磺酸沙非胺片疗效要优于单一机制药物，临床治疗或可更加有效。从临床实践角度，针对甲磺酸沙非胺片的III期临床试验结果显示，甲磺酸沙非胺片在改善PD运动症状方面表现出色。UPDRSIII评分降低3.8分，显著改善运动迟缓、肌强直、静止性震颤、步态障碍9。此外，研究还着重观察了甲磺酸沙非胺片对PD患者症状波动改善情况，疗效显著，结果令人满意，可有效缩短“关”期时间1.1小时，并延长“开”期时间1.07小时10。不仅如此，甲磺酸沙非胺片对于PD患者非运动症状也可发挥一定作用，可使疼痛药物使用次数减少23.6%，其中，79.7%来自直接药物作用11。此外，甲磺酸沙非胺片还可使HAMD评分降低0.57分12，ESS和PSQI评分自基线变化分别降低24.7%和19.8%13。甲磺酸沙非胺片相关研究成果已于国际杂志发表，而中国研究也取得与国际研究类似的良好结果，再次证实其显著疗效。目前甲磺酸沙非胺片已在中国获批，会尽快上市，以便为PD患者带来更多治疗获益。
小结
甲磺酸沙非胺片为PD治疗领带来了新的曙光，不仅在改善PD患者的运动症状方面展现出显著效果，更在非运动症状的管理上提供了新的解决方案。甲磺酸沙非胺片表现出的多重获益、安全性和耐受性、以及长期有效的治疗特性，使其成为PD患者治疗的新选择。
参考文献
1. 陈平,李刚强,周文辉.谷氨酸受体在帕金森病中的作用及其介导的帕金森病运动防治研究进展[J].体育科学,2022,42(09):72-81.
2. 李礼轩.未定带尾部谷氨酸能神经元对帕金森病运动症状的调控作用与机制研究[D].浙江大学,2021.
3. 袁永胜,佟晴,徐勤荣,等.早期帕金森病患者血浆谷氨酸、天冬氨酸和-γ氨基丁酸水平的改变及其诊断价值的研究[J].中国临床神经科学,2013,21(06):601-605.
4. Jenner P, Caccia C. The role of glutamate in the healthy brain and in the pathophysiology of parkinson’s disease. Eur Neurol Rev. 2019;14(Suppl. 2):2–12.
5. Pagonabarraga J, Tinazzi M, Caccia C, et al. The role of glutamatergic neurotransmission in the Motor and non-motor symptoms in Parkinson's disease: Clinical cases and a review of the literature. J Clin Neurosci. 2021 Aug;90:178-183.
6. Kulisevsky J, Martínez-Horta S, Campolongo A, et al. A Randomized Clinical Trial to Evaluate the Effects of Safinamide on Apathetic Non-demented Patients With Parkinson's Disease. Front Neurol. 2022 Jun 2;13:866502.
7. Li R, Dai Z, Hu D, et al. Mapping the Alterations of Glutamate Using Glu-Weighted CEST MRI in a Rat Model of Fatigue. Front Neurol. 2020 Oct 29;11:589128.
8. Bohnen NI, Hu MTM. Sleep Disturbance as Potential Risk and Progression Factor for Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2019;9(3):603-614.
9. Cattaneo C, Sardina M, Bonizzoni E. Safinamide as Add-On Therapy to Levodopa in Mid- to Late-Stage Parkinson's Disease Fluctuating Patients: Post hoc Analyses of Studies 016 and SETTLE. J Parkinsons Dis. 2016;6(1):165-73.
10. Wei Q, Tan Y, Xu P et al. The XINDI Study: A Randomized Phase III Clinical Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Safinamide as Add-On Therapy to Levodopa in Chinese Patients with Parkinson's Disease with Motor Fluctuations. CNS Drugs. 2022 Nov;36(11):1217-1227.
11. Cattaneo C, Barone P, Bonizzoni E,et al. Effects of Safinamide on Pain in Fluctuating Parkinson's Disease Patients: A Post-Hoc Analysis. J Parkinsons Dis. 2017;7(1):95-101.
12. Cattaneo C, M¨uller T, Bonizzoni E,et al. Long-Term Effects of Safinamide on Mood Fluctuations in Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2017;7(4):629-634.
13. García DS, López IC, Guerra CL,et al. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci. 2022 Apr;43(4):2537-2544.
来源：壹生
