骨科1区: 北大深圳医院揭示丹皮酚抑制ACSL4保护软骨细胞免受铁死亡而改善骨关节炎

摘要：本期推荐的是由北京大学深圳医院骨科生物材料国家与地方联合工程研究中心、北京大学深圳医院骨科疾病与生物材料研究深圳重点实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Orthopaedic Translation(IF5.9）的一篇文章，揭示丹皮酚抑制ACS

【写在前面】：本期推荐的是由北京大学深圳医院骨科生物材料国家与地方联合工程研究中心、北京大学深圳医院骨科疾病与生物材料研究深圳重点实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Orthopaedic Translation(IF5.9）的一篇文章，揭示丹皮酚抑制ACSL4，保护软骨细胞免受铁死亡而改善骨关节炎进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Paeonol inhibits ACSL4 to protect chondrocytes from ferroptosis and ameliorates osteoarthritis progression

背景

发现酰基辅酶a合成酶长链家族成员4（ACSL4）的抑制剂，这是一种通过铁死亡引发细胞损伤的蛋白质，有可能最大限度地减少细胞损伤。本研究调查了丹皮酚（PAE），一种传统的中草药，作为ACSL4抑制剂，预防软骨细胞铁死亡和预防骨关节炎（OA）。

方法

我们使用经PAE处理的小鼠软骨细胞进行了体外实验，以减轻白细胞介素-1β（IL-1β）或柠檬酸铁铵（FAC）诱导的铁死亡，检测细胞内铁死亡指标、软骨分解代谢标志物和铁死亡调节蛋白。通过不稳定的内侧半月板（DMM）建立小鼠OA模型，然后进行关节内PAE注射。8周后，显微计算机断层扫描和组织学评估评估了PAE在OA模型中的保护和抗铁死亡作用。

结果

体外结果显示，PAE通过靶向ACSL4显著降低了IL-1β/FAC诱导的损伤，包括细胞凋亡、炎症反应、细胞外基质降解和铁凋亡标志物（氧化应激、脂质过氧化和铁积聚）。它还恢复了铁蛋白抑制因子的表达，减轻了线粒体损伤。此外，PAE增加了软骨合成代谢标志物的表达，同时减少了软骨分解代谢标志物表达。分子对接、细胞热位移分析和药物亲和力反应靶稳定性分析验证了PAE和ACSL4之间的结合相互作用。此外，通过ACSL4的敲除和过表达，进一步证实了PAE在软骨细胞中的作用。在体内，患有OA的小鼠表现出软骨退化和铁下垂的增加，而关节内注射PAE缓解了这些病理变化。

结论

PAE通过抑制ACSL4显著保护原代小鼠软骨细胞和DMM手术诱导的OA小鼠的软骨细胞免受IL-1β/FAC诱导的铁下垂。

潜力

这些发现强调了靶向软骨细胞中ACSL4作为OA治疗策略的潜力，使PAE成为一种有前景的候选药物。

图文摘要

【前言】

骨关节炎（OA）影响全球约7%的人口，是最常见的关节炎类型[1]。随着人口老龄化和肥胖的流行，OA的发病率正在上升，导致巨大的健康和经济负担[2]。尽管有长期的认识，但由于其发病机制复杂，目前缺乏改变OA进展的有效疗法。美国食品和药物管理局将骨性关节炎归类为“严重疾病，仍有重大医疗需求未得到满足”[3]。软骨退化是OA进展的主要发病机制，各种软骨细胞损伤直接加速了这一过程[4]。软骨退化中存在不同形式的软骨细胞死亡，包括铁下垂[5]。最近的研究表明，铁下垂通过诱导软骨细胞功能障碍和损伤来促进OA的进展[6,7]。因此，抑制软骨细胞铁凋亡已成为延缓OA进展的有效策略。

数千年来，中医积累了丰富的临床知识，对人类健康产生了重大影响。靶向铁死亡为中医药开辟了一个新时代。丹皮酚（PAE，2′-羟基-4′-甲氧基苯乙酮）是一种小分子酚类化合物，可以从几种中药（如牡丹皮、赤芍和徐长青）中分离出来。随着中医药的现代化，PAE因其广泛的药理作用而受到关注，包括抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗氧化和抗炎特性。已经发现，PAE可以通过抑制ACSL4的活性来预防神经元、心肌细胞和子宫内膜上皮细胞的脂质过氧化和铁死亡。然而，PAE对骨关节炎软骨细胞铁死亡的影响尚不清楚，这表明了一种治疗OA的潜在方法。

【结果部分】

1.PAE保护软骨细胞免受IL-1β/FAC诱导的增殖抑制和细胞死亡。