闫敏教授：图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2突变转移性乳腺癌

摘要：人类表皮生长因子受体2（HER2）作为具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是乳腺癌的关键治疗靶点之一。近年研究揭示，约2%～5%的乳腺癌患者携带HER2基因的体细胞激活突变，这种基因变异具有独特的生物学特征。值得注意的是，HER2突变型乳腺癌对靶向治疗的敏感性与其

编者按：人类表皮生长因子受体2（HER2）作为具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是乳腺癌的关键治疗靶点之一。近年研究揭示，约2%～5%的乳腺癌患者携带HER2基因的体细胞激活突变，这种基因变异具有独特的生物学特征。值得注意的是，HER2突变型乳腺癌对靶向治疗的敏感性与其蛋白表达水平或基因扩增状态无显著相关性，这可能与突变导致的持续酪氨酸激酶活化及致癌驱动效应密切相关。2025年欧洲肿瘤内科学乳腺癌年会（ESMO BC）上，来自英国的Alicia Okines教授报道了图卡替尼联合曲妥珠单抗用于经治的HER2突变转移性乳腺癌：一项II期篮子研究的最终分析（SGNTUC-019，摘要号：304MO），《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院张梦玮副主任医师对该研究进行介绍，并特邀闫敏教授进行点评。

研究简介

研究题目

Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-mut MBC: Final analysis of a phase II basket study (SGNTUC-019).

图卡替尼联合曲妥珠单抗用于经治的HER2-突变转移性乳腺癌：一项II期篮子研究的最终分析（SGNTUC-019）。

摘要号：304MO

研究背景

目前，针对HER2突变转移性乳腺癌（HER2-mut MBC）尚无获批的治疗方案。图卡替尼是一种高选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，已获批联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗既往经治的HER2阳性MBC患者。SGNTUC-019（NCT04579380）是一项II期篮子研究，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗在携带HER2-突变的实体瘤患者中的疗效、安全性及耐受性。在针对既往经治HER2-mut MBC队列的初步分析中，该方案表现出良好的耐受性和临床活性（确认的客观缓解率[cORR]为41.9%；中位缓解持续时间[mDOR]为12.6个月；中位无进展生存期[mPFS]为9.5个月；中位总生存期[mOS]为20.1个月）（Okines et al. ，Nat Med. 2025）。本文报告该队列的最终分析结果。

研究方法

研究纳入经二代测序（NGS）确认HER2突变（无扩增）、局部晚期（LA）或转移性乳腺癌（MBC）患者，要求患者至少接受一线全身治疗后进展，若为激素受体阳性（HR+）则需既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。治疗方案为图卡替尼（300 mg口服，每日两次）联合曲妥珠单抗（8 mg/kg静脉负荷剂量后6 mg/kg，每3周一次），21天为一周期。HR+患者还需接受氟维司群（500 mg肌注，C1D1，每4周一次，并在C1D15追加一次）。主要终点为研究者评估的确认客观缓解率（cORR-INV）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究结果

截至2024年11月22日，共31例患者接受治疗，其中87%为HR+，58%为小叶癌。患者既往接受的全身中位治疗线数为3线（LA/MBC）。中位随访时间为24.9个月。cORR为41.9%（90% CI：26.9～58.2），包括2例完全缓解和11例部分缓解。mDOR为18.2个月（90% CI：4.7～23.1）。

mPFS为10.9个月（90% CI：5.4～16.0）。mOS为32.7个月（90% CI：16.4～不可估计）。

最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻（71%）和恶心（39%）。最常见的≥3级TEAE为腹泻（13%）、ALT升高（10%）及高血压（10%）。2例（6%）患者因TEAE停用图卡替尼，但继续接受曲妥珠单抗治疗，无TEAE相关死亡事件。

研究结论

经约10个月的进一步随访，图卡替尼联合曲妥珠单抗在既往经治的HER2-mut MBC患者中展现出持续且具有临床意义的疗效，且自初步分析以来耐受性好，安全性可控。

专家点评

当前临床证据表明，传统抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗在HER2突变型患者中疗效有限，这可能与突变诱导的配体非依赖性受体二聚化相关机制有关。新一代口服酪氨酸激酶抑制剂为此类患者带来新希望：奈拉替尼单药治疗在II期SUMMIT试验中显示出一定活性，其联合内分泌治疗或曲妥珠单抗的客观缓解率可达32%；而图卡替尼作为高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，基于其Ⅲ期临床试验数据，已获FDA批准联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌，其独特的小分子结构可有效穿透血脑屏障，对脑转移也有治疗潜力。

该研究表明图卡替尼联合曲妥珠单抗对HER2无扩增但HER2突变的转移性乳腺癌有效，提示HER2突变可能是抗HER2治疗的新靶点。新一代ADC药物德曲妥珠单抗对HER2突变人群的治疗也有一定的探索。但这些数据尚不足以改变诊疗指南和临床实践，HER2突变是否能成为抗HER2治疗新靶点，并为HER2突变乳腺癌的精准治疗提供新选择还有待进一步研究。