摘要：在细胞生命活动的精密调控网络中，AKT 信号通路犹如一座 “中央枢纽”，协调着细胞的生长、增殖、代谢与生存。AKT 信号通路相关蛋白通过复杂的级联反应，将细胞外信号精准传递至细胞内，维持机体正常生理功能。然而，该通路的异常激活或失调，往往与肿瘤、糖尿病等重大疾
在细胞生命活动的精密调控网络中，AKT 信号通路犹如一座 “中央枢纽”，协调着细胞的生长、增殖、代谢与生存。AKT 信号通路相关蛋白通过复杂的级联反应，将细胞外信号精准传递至细胞内，维持机体正常生理功能。然而，该通路的异常激活或失调，往往与肿瘤、糖尿病等重大疾病的发生发展息息相关。深入探究 AKT 信号通路及其相关蛋白，不仅有助于揭示生命活动的奥秘，更为疾病治疗提供了关键靶点与创新策略。
AKT 信号通路的激活始于磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）的活化。PI3K 是一种异源二聚体蛋白，由调节亚基和催化亚基组成。当细胞受到生长因子、胰岛素等细胞外信号刺激时，受体酪氨酸激酶（RTK）被激活并磷酸化，招募含有 SH2 结构域的 PI3K 调节亚基。这一结合促使 PI3K 催化亚基将磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）。PIP3 作为关键的第二信使，在细胞膜上富集，为下游蛋白提供结合位点。
AKT（蛋白激酶 B）是 AKT 信号通路的核心蛋白，其结构包含 N 端的 PH 结构域、中间的激酶结构域和 C 端的调节结构域。AKT 的 PH 结构域能够特异性结合 PIP3，促使 AKT 从细胞质转位至细胞膜。在细胞膜上，AKT 被磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1（PDK1）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2（mTORC2）双重磷酸化。PDK1 磷酸化 AKT 的 Thr308 位点，mTORC2 磷酸化 Ser473 位点，双重磷酸化后的 AKT 被完全激活，进而磷酸化下游多种靶蛋白，启动细胞内的信号转导级联反应 。
激活后的 AKT 通过磷酸化一系列下游蛋白，对细胞的多种生理过程进行调控。在细胞生长与增殖方面，AKT 磷酸化并抑制结节性硬化蛋白 2（TSC2），解除其对 mTOR 的抑制作用，激活 mTORC1 复合物。mTORC1 通过调节蛋白质合成、代谢和自噬等过程，促进细胞生长与增殖。在细胞存活调控上，AKT 磷酸化促凋亡蛋白 Bad，使其与抗凋亡蛋白 Bcl - 2 解离，从而抑制细胞凋亡；同时，AKT 还能磷酸化叉头框转录因子（FoxO）家族蛋白，使其滞留在细胞质中，无法启动促凋亡基因的转录，进一步增强细胞的存活能力。此外，AKT 信号通路还参与葡萄糖代谢调节，通过磷酸化激活蛋白激酶 Akt 底物 160（AS160），促进葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）转位至细胞膜，加速细胞对葡萄糖的摄取和利用 。
尽管 AKT 信号通路在维持细胞正常生理功能中发挥重要作用，但其异常激活却是多种疾病的重要诱因。在肿瘤领域，PI3K/AKT/mTOR 通路的过度激活是肿瘤发生发展的常见特征。约 50% 的人类肿瘤中存在 PI3K 基因突变或 PTEN（PIP3 磷酸酶）缺失，导致 PIP3 持续积累，AKT 过度激活。激活的 AKT 不仅促进肿瘤细胞的增殖与存活，还能通过调节上皮 - 间质转化（EMT）相关蛋白，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，推动肿瘤转移。在糖尿病方面，胰岛素抵抗导致的 AKT 信号通路异常，会阻碍 GLUT4 向细胞膜转位，降低细胞对葡萄糖的摄取效率，进而引发血糖升高。此外，AKT 信号通路失调还与心血管疾病、神经退行性疾病等密切相关。
鉴于 AKT 信号通路相关蛋白在疾病中的关键作用，以该通路为靶点的治疗策略成为科研与临床的研究热点。目前，针对 PI3K、AKT 和 mTOR 开发的抑制剂已进入临床试验阶段。例如，依维莫司（Everolimus）作为 mTOR 抑制剂，已被批准用于治疗肾细胞癌、乳腺癌等多种肿瘤；而新型 AKT 特异性抑制剂也在积极研发中，旨在更精准地阻断 AKT 信号通路，减少副作用。此外，联合治疗策略，如将 AKT 抑制剂与化疗药物或免疫治疗药物联用，能够克服肿瘤细胞的耐药性，提高治疗效果。
AKT 信号通路相关蛋白构成了细胞命运调控与疾病发生的核心网络。从正常生理状态下的信号传递到疾病进程中的功能失调，对该通路的深入研究为理解生命活动规律和攻克重大疾病提供了重要线索。随着研究的不断推进，靶向 AKT 信号通路的治疗手段有望为肿瘤、糖尿病等疾病的治疗带来新的突破，为人类健康带来新的希望。
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