郝春芳教授&张杰医生：戈沙妥珠单抗治疗HRD阳性、gBRCA1/2野生型

摘要：2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于新加坡盛大召开，汇聚了亚洲乃至全球肿瘤领域重要进展及临床经验。此次会上，天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授、张杰医生分享了一例同源重组修复缺陷（HRD）阳性、gBRCA1/2野生型的三阴

编者按：2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于新加坡盛大召开，汇聚了亚洲乃至全球肿瘤领域重要进展及临床经验。此次会上，天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授、张杰医生分享了一例同源重组修复缺陷（HRD）阳性、gBRCA1/2野生型的三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗经过。该患者在新辅助、辅助及晚期阶段多种化疗方案治疗下反复、快速进展，大多治疗方案的无进展生存期（PFS）未能超过6个月，为难治性耐药性三阴性乳腺癌。而在戈沙妥珠单抗（SG）治疗时取得了长达8个月的PFS，反映了SG用于HRD阳性患者的潜在治疗优势，为未来的进一步探索带来了新的方向[1]。

壁报YO7：病例报告

2021年08月27日就诊

患者女，45岁，左腋下3cm肿物，诊断为隐匿型三阴性乳腺癌（TNBC），腋窝淋巴结转移；

免疫组化：ER

影像学检查未见远处转移。

2021年09月14日新辅助化疗

予TAC方案（紫杉醇+表柔比星+环磷酰胺）新辅助化疗，2周期后疗效评估稳定（SD）；

更换为TP方案（白蛋白紫杉醇+卡铂），2周期后疗效评估为进展（PD）；

更换为NP方案（长春瑞滨+卡铂），2周期后疗效评估为PD；

腋下肿物增大到5cm。

2022年01月24日手术+辅助治疗

行左侧乳腺癌根治术；

病理分期T0N3M0 ⅢC；

免疫组化：ER

术后予卡培他滨辅助治疗。

2022年04月29日随访进展

强化CT：左锁上多发肿大淋巴结，较大者短径1cm，胸壁肿物2*2cm；

胸壁肿物穿刺，病理报告示低分化腺癌，考虑来源于乳腺；

免疫组化：ER

多基因检测，存在以下基因变异：TP53 p.N288Ifs*57；PIK3CA p.H1047R；FGFR1 扩增；gBRCA1/2野生型；基因组不稳定性HRD SCORE=57；PD-L1阴性CPS

2022年05月11日

予艾立布林+信迪利单抗+安罗替尼治疗，疗效评估部分缓解（PR）；

6周期后行信迪利单抗+安罗替尼维持治疗。

期间，于2022年9月至2022年10月完成胸壁+锁骨上下淋巴结引流区放疗，PTV 2Gy/25F/50Gy，PGTV 2.2Gy/30F/66Gy。

2022年11月24日

胸部CT提示肺转移，且出现甲状腺功能减退（AE分级2级）；

予依托泊苷+安罗替尼治疗5周期，疗效评估SD。

2023年05月09日

随访示肺转移进展，入组IIT研究（NCT05085626）：予氟唑帕利+西达本胺治疗2周期，疗效评估PD。

2023年07月14日

予戈沙妥珠单抗治疗，2周期后疗效评价PR；4周期达到最佳疗效，肿瘤缩小90%。共治疗11周期，PFS达8个月。期间不良反应表现为恶心（1级），白细胞减少（2级），耐受性好。尤为值得一提的是，患者始终保持着很高的生活质量，工作和日常生活未受影响。

2024年03月21日转移灶手术

上腹MR发现肝转移，尊重患者治疗意愿，行腹腔镜下肝II、III段切除术。

病理回报：（肝左外叶2、3段）低分化腺癌，乳腺来源；

免疫组化：ER

肝切除标本基因检测：PIK3CA Exon21:c.3140A>G:p.H1047R；EGFR拷贝数增加：6；PIK3CA拷贝数增加：3；TP53 Exon8:c.863del:p.N288lfs*57；HRD评分=69；MSI状态：微卫星不稳定（MSS）；TMB：3.91Muts/Mb；PD-L1免疫组化:TPS

2024年04月22日

予德曲妥珠单抗治疗，2周期疗效评估PD。

2024年06月22日

予优替德隆+贝伐珠单抗治疗，疗效评估SD。

病例述评

张杰医生：该患者在新辅助初始治疗中即表现化疗快速耐药的疾病特征，术后快速进展后就诊于我科。后续多重治疗反映了难治性三阴性乳腺癌的治疗过程，该患者在多种化疗方案的治疗下反复、快速进展。在晚期阶段多重药物治疗快速进展的背景下，戈沙妥珠单抗后线治疗却取得了长达8个月的PFS，与该患者使用的其他方案相比之下可谓效果惊艳。病理分析显示，该患者为gBRCA1/2野生型、HRD阳性的TNBC，SG是以拓扑异构酶I（SN38）为载药的抗体偶联药物（ADC），可以诱导TOP1裂解复合物(TOP1CCs)和DNA断裂，提示HRD阳性可能是SG治疗优势人群选择的生物标志物。对于该病例SG取得的疗效表现也似乎印证了其对HRD阳性的良好治疗效果，未来需要更多临床研究进行深入探索，以更详实的数据来支持戈沙妥珠单抗在HRD阳性群体中应用。

郝春芳教授：总结该病例有如下特点：

1. 患者为快速进展型难治性三阴性乳腺癌。基因特征表现为基因组不稳定、且伴有耐药基因PIK3CA突变，PD-L1阴性、TMB＜10、gBRCA1/2野生型。在新辅助治疗中未行免疫治疗。在转移阶段，参照既往小样本临床研究中，针对PD-L1阴性三阴性乳腺癌，PD-1单抗联合抗血管生成靶向治疗及化疗可协同增效，该患者也获益于该方案，达到疾病有效缓解。但遗憾PFS时间仅6月余，且因免疫治疗不良反应停药。

2. 该患者对PARP抑制剂反应不佳，在多线化疗及靶向治疗进展后，基于ASCENT研究[2]及EVER-132-001研究[3]结果，SG已经成为《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v6》[4]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》[5]等国内外指南推荐的TNBC二线优选方案。此患者选择 SG 作为后线治疗方案，疾病快速缓解，获得了长达 8 个月的 PFS，且不良反应轻微，耐受性好，生活质量得到明显改善。分析该患者SG疗效可能与HRD阳性有关。SG的细胞毒载荷SN-38为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可以通过稳定TOP1/DNA复合物发挥抑制TOP1的作用，进而导致dsDNA断裂。在生理状态下，dsDNA断裂主要通过同源重组修复（HRR）进行修复。若此时存在HRD（如HRR- deficient），则可能无法修复dsDNA，具有潜在提升SG抗肿瘤效果的可能性。因此，HRD是否有可能成为SG疗效预测的生物标志物值得关注[6]。

目前尚欠缺SG应用于HRD阳性患者的临床研究，本次我们所带来的病例初步展现了HRD阳性患者使用SG的强势获益，为未来进一步展开相关探索奠定了基础。期待未来能够有相关研究数据披露，为更精准地筛选优势获益人群，争取更多临床获益提供循证医学证据支持。

▌参考文献：

[1] Jie Zhang, Chunfang Hao. YO7 - Sacituzumab Govitecan in the Treatment of Recurrent Triple-Negative Breast Cancer in a Patient with HRD-Positive and BRCA1/2 Wild-Type Germline: A Case Report. 2024 ESMO Asia YO-7.

[2] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485

[3] Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Int J Cancer. 2023;152(10):2134-2144. doi:10.1002/ijc.34424

[4] NCCN Guidelines 2024.v6 Invasive Breast Cancer. 2024.12.04. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

[5] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]. 中国癌症杂志, 2023, 33(12): 1092-1187.

[6] Cardillo TM, Rossi DL, Zalath MB, et al. Predictive biomarkers for sacituzumab govitecan efficacy in Trop-2-expressing triple-negative breast cancer. Oncotarget. 2020;11(43):3849-3862. Published 2020 Oct 27. doi:10.18632/oncotarget.27766