摘要：浆细胞是终末分化的B细胞，可以在感染或接种疫苗后分泌大量保护性抗体【1】。抗体是机体在感染的急性期时第一道保护性防线，在长期免疫记忆形成之后，长寿命浆细胞（long-lived plasma cells，简称LLPCs）会稳定产生。疫苗诱导的免疫保护作用最终依
撰文丨我的闺蜜老红帽
浆细胞是终末分化的B细胞，可以在感染或接种疫苗后分泌大量保护性抗体【1】。抗体是机体在感染的急性期时第一道保护性防线，在长期免疫记忆形成之后，长寿命浆细胞（long-lived plasma cells，简称LLPCs）会稳定产生。疫苗诱导的免疫保护作用最终依赖于这些长寿命抗体分泌细胞（antibody- secreting cells，简称ASCs），它们能够在体内长期稳定的分泌可中和病原体的抗体【2】。尽管浆细胞在抵御病原体和疫苗接种中至关重要，但影响B细胞命运和浆细胞形成的因素尚未完全了解。
在体内，原初B细胞被激活后，经典免疫响应的特征通常是：（1）短期少量诱导产生淋巴滤泡外（extra-follicular，简称EF）B细胞群，其中含有低突变率浆母细胞（BPBs）和新形成的浆细胞（BPCs）；（2）大量增殖淋巴滤泡中特定的活化B细胞，这些B细胞在生发中心（germinal centers，简称GCs）内经历连续的分裂和成熟【3，4】。GCs是一种显微解剖结构，广泛存在于次级淋巴器官之中，是TB细胞相互作用和B细胞亲和成熟的场所。在这个过程的早期，活化的抗原特异性B细胞在T-B边界与同源T细胞竞争性相互作用【5，6，7】，B细胞进入GC后，经历几轮增殖、类别转换重组（CSR）和体细胞超突变（SHM）。最终，GC输出是与特定抗原高亲和力的记忆B细胞和骨髓驻留LLPCs。
EF和GC介导的B细胞成熟过程究竟哪一个占据优势地位，则根据所研究的系统而有所不同，非经典免疫响应的特征是EF占据主导地位，主要出现在感染或自身免疫病的情况下，并且，活化的原初B细胞是BPBs/BPCs的持续来源。
原初B细胞分化需要经历三重信号：BCR/抗原交联，表面Toll样受体（Toll-like receptor，简称TLR）激活，以及与辅助性T细胞的同源相互作用。在抗原刺激下，B细胞迅速增加代谢活性，并准备接收来自TLR连接和同源T细胞相互作用的信号。活化的B细胞表达多种TLR，这些TLR可以塑造B细胞的反应，并随后影响它们的分化。TLR4被LPS激活，在小鼠B细胞上表达，而TLR9被CpG激活，在小鼠和人B细胞上广泛表达。TLR9激动剂 CpG可以以佐剂的形式促进细胞活化和免疫反应。
T细胞的辅助功能是一个动态的、多因素的过程，在这个过程中，活化的T细胞接受B细胞的持续刺激，向B细胞提供共刺激和生存信号，并分泌的细胞因子，最终促进B细胞分化。经典辅助性T细胞向B细胞输送的细胞因子包括白细胞介素(IL)-21、IL-4、CD40L和CXCL13。其中，IL-2和肿瘤坏死因子（TNF）也参与B细胞成熟过程。
IL-2以高亲和力结合到IL-2受体的三条链上，即α (a, CD25)、β (b, CD122)和γ (g, CD132) 。IL-2介导T细胞存活、增殖、细胞命运分化和代谢。IL-2活性与Th1/T滤泡辅助性T细胞（Tfh）以及Blimp -1依赖型（mTOR）活化相关。其中，Blimp-1是一类参与BPC分化和LLPC维持的转录调节因子，在代谢水平变化和重组B细胞以允许分泌大量抗体的过程中，参与了能量需求的补充。但是，IL-2在与B细胞同源相互作用中的功能仍旧不得而知。
近期，来自美国La Jolla Institute for Immunology的Shane Crotty研究组在Immunity上发表题为Interleukin-2-secreting T helper cells promote extra-follicular B cell maturation via intrinsic regulation of a B cell mTOR-AKT-Blimp-1 axis的文章，就上述问题进行了深入探讨。
为了研究了辅助性T细胞分泌的IL-2在它们与活化的B细胞的同源相互作用中的确切作用，作者采用HIV介导的免疫缺陷小鼠模型，通过基于CRISPR的基因组编辑技术，对抗原特异性T细胞和B细胞进行基因编辑，并深入探索这两种细胞之间的关系。作者成功构建了对IL-2信号不敏感的细胞，并进行进一步的体外和体内研究。作者发现，IL-2促进了EF浆细胞的扩增和低突变抗体的分泌。相反，破坏T细胞中IL-2表达，或者破坏B细胞中IL-2受体表达，则会促进B细胞进入GC和高亲和力抗体分泌。从机制上讲，IL-2诱导早期mTOR活性，转录调节因子IRF4的表达，以及形成表达Blimp -1的浆细胞所需的B细胞代谢变化。
综上所述，作者确定T细胞通过IL-2调节活化B细胞中的mTOR-AKT-Blimp-1轴，从而起到决定原初B细胞分化地点，最终决定分化命运的作用。基于上述现象，作者将IL-2定位为控制B细胞命运的早期开关。
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来源：既客科学