摘要：滤泡淋巴瘤（FL）作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤类型，其 II 期病变具有独特的临床特征与复杂的生物学行为。本文聚焦滤泡淋巴瘤 II 期，深度剖析其发病机制、精准诊断策略、多维治疗手段及预后影响因素，综合前沿研究成果与临床实践经验，为优化 FL II 期诊疗路径
摘要：滤泡淋巴瘤（FL）作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤类型，其 II 期病变具有独特的临床特征与复杂的生物学行为。本文聚焦滤泡淋巴瘤 II 期，深度剖析其发病机制、精准诊断策略、多维治疗手段及预后影响因素，综合前沿研究成果与临床实践经验，为优化 FL II 期诊疗路径、提升患者预后质量提供全面且深入的理论依据与实践指导。
滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）发病率于非霍奇金淋巴瘤（NHL）体系中位居前列，其疾病进程常呈慢性迁延态势，易反复发作，对患者长期生存质量构成严峻挑战。FL II 期阶段恰处疾病演进关键节点，深入探究该分期病理生理机制、精准甄别诊断、合理规划治疗及精准预测预后，对完善 FL 整体诊疗架构、改善患者预后意义深远。
FL 核心发病机制涉及染色体易位，其中 t (14;18)(q32;q21) 为关键遗传学改变，致 BCL - 2 基因与 IgH 基因重排融合，使 BCL - 2 蛋白过度表达。该蛋白抑制细胞凋亡，赋予淋巴细胞克隆性增殖优势，驱动肿瘤形成发展。此异常于 FL II 期尤为突出，与肿瘤进展、耐药及不良预后关联紧密，经干扰凋亡信号通路破坏细胞增殖 - 凋亡平衡稳态，为肿瘤细胞逃逸免疫监视、克隆扩增创生条件。
FL 细胞与肿瘤微环境多元细胞成分交互复杂。肿瘤细胞分泌趋化因子招募调节性 T 细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及骨髓来源抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞。Treg 细胞高表达 CTLA - 4、PD - 1 等免疫检查点分子，抑制效应 T 细胞功能；TAM 经分泌 IL - 10、TGF -β 等细胞因子塑造免疫抑制微环境、促进肿瘤血管生成；MDSC 阻抑 T 细胞、NK 细胞免疫活性。微环境中细胞因子网络失衡，如 IL - 4、IL - 10 过表达与 IFN -γ、TNF -α 相对匮乏，协同加剧免疫逃逸，于 FL II 期肿瘤生长、侵袭、转移进程中扮演关键角色，影响疾病进程与治疗反应。
FL 呈现广泛 DNA 甲基化、组蛋白修饰异常及非编码 RNA 调控失衡。启动子区高甲基化致肿瘤抑制基因沉默失活，如 p16INK4a、PTEN 等，解除细胞增殖制动；组蛋白乙酰化、甲基化修饰酶失衡，重塑染色质结构，调控癌基因、抑癌基因表达；长链非编码 RNA（lncRNA）与微小 RNA（miRNA）通过碱基互补配对靶向调控 mRNA 稳定性与翻译效率，如 miR - 15a/16 - 1 簇调控 BCL - 2 表达、lncRNA MALAT1 促进肿瘤细胞增殖迁移，共同参与塑造 FL II 期独特生物学表型与疾病进展轨迹。
组织活检为确诊金标准，精准取材与制片是关键。镜下 FL 以滤泡样生长模式为典型特征，依中心母细胞数量 / 高倍视野（HPF）分三级：I 级（0 - 5 个 / HPF）、II 级（6 - 15 个 / HPF）、III 级（＞15 个 / HPF），II 期 FL 多为 I - II 级。免疫组化检测核心标志物有 CD20（B 细胞标记）、CD3（T 细胞标记）、CD10（生发中心标记）、BCL - 2（凋亡调节蛋白）、BCL - 6（生发中心转录因子）及 Ki - 67（细胞增殖指数），借由多标志物协同分析精准判定肿瘤细胞起源、分化阶段与增殖活性，甄别 FL 与反应性淋巴组织增生、其他类型淋巴瘤，如弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）等相似病变，为精准诊断夯实基础。
计算机断层扫描（CT）：CT 为分期核心手段，精准定位全身淋巴结及结外器官受累范围、大小与分布，FL II 期病变常累及多个区域淋巴结，如颈部、腋窝、纵隔、腹盆腔淋巴结，呈多灶性、对称性肿大，边界相对清晰、密度均匀，增强扫描轻度强化，助于精准判断分期、监测疗效及检测复发，指导治疗决策。正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（PET - CT）：PET - CT 融合功能代谢与解剖形态信息，精准鉴别活性肿瘤组织与纤维瘢痕组织，提升分期准确性，优化治疗规划。FL II 期高代谢肿瘤病灶于 PET 影像呈葡萄糖摄取显著增高热点，SUVmax 可量化代谢活性，用于疗效早期评估、预后预测及残留病灶定性，指导后续巩固治疗或随访监测策略制定。荧光原位杂交（FISH）：FISH 检测 t (14;18) 及其他遗传学异常灵敏度、特异度高，可识别隐匿性染色体易位，明确分子遗传学亚型，辅助诊断疑难病例、监测微小残留病变（MRD）及预测靶向治疗反应，如对靶向 BCL - 2 抑制剂敏感性，为分层治疗与精准医疗提供关键分子遗传学依据。基因表达谱分析（GEP）：GEP 深度剖析肿瘤细胞基因表达全貌，鉴别 FL 分子亚型，揭示预后相关基因标签。如依免疫应答、细胞周期调控、细胞代谢通路基因表达差异分活化 B 细胞样（ABC）、生发中心 B 细胞样（GCB）亚型，GCB 亚型预后优于 ABC 亚型；特定基因签名预测疾病进展、复发风险及化疗耐药可能性，指导个体化治疗方案定制与预后风险分层管理。部分低肿瘤负荷、无症状 FL II 期患者适用观察等待。定期临床体检、实验室检查（血常规、生化、LDH 等）及影像学监测（CT、PET - CT）评估疾病进展，患者获长期无治疗间期，维持生活质量，延迟治疗相关毒性损害。监测频率依危险因素（年龄、体能状态、肿瘤负荷、β2 - 微球蛋白水平等）个体化定制，约每 3 - 6 个月复查，待出现症状（B 症状：发热、盗汗、体重减轻）、器官功能损害或肿瘤快速进展迹象时启动治疗，平衡生活质量与疾病控制，规避过度医疗。
（二）免疫化疗方案R - CHOP 方案：利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松为标准一线方案，协同激活免疫介导肿瘤细胞杀伤与化疗药物细胞毒效应。利妥昔单抗靶向 CD20 抗原，诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）及直接诱导凋亡；化疗药物抑制肿瘤细胞 DNA 合成、干扰微管功能、调节激素环境，多靶点破坏肿瘤细胞增殖与存活。该方案高效缩瘤、缓解症状、延长生存期，但可致骨髓抑制、心脏毒性、感染等不良反应，需严密监测与支持治疗，依患者年龄、体能、合并症及耐受性个体化剂量调整优化。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR 方案）：BR 方案于老年或不耐受蒽环类药物患者具优势，苯达莫司汀兼具烷化剂与嘌呤类似物特性，损伤 DNA、干扰细胞代谢，联合利妥昔单抗协同增效。研究显示 BR 方案疗效与 R - CHOP 相当，血液学毒性较低、心脏毒性轻微，可改善患者生活质量，但有独特免疫抑制与感染风险，治疗中预防性抗感染、免疫支持治疗不可或缺，全程依毒性反应动态调整剂量、疗程或转换治疗策略。抗 CD20 单克隆抗体：利妥昔单抗外，奥妥珠单抗新一代人源化抗 CD20 单抗，经糖基化工程优化抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）活性，增强 Fc 段与 FcγRIIIa 受体亲和力，提升肿瘤细胞杀伤效能。在 FL 一线或复发难治性（R/R）治疗中，奥妥珠单抗联合化疗较利妥昔单抗方案显著提升缓解率、延长无进展生存期（PFS），且安全性良好，为 FL II 期患者提供更优治疗选择，尤其适用于高危、进展迅速或对利妥昔单抗耐药患者，开辟精准靶向免疫治疗新路径。PI3K 抑制剂：PI3K 信号通路异常激活于 FL 耐药、复发关键，PI3K 抑制剂（依鲁替尼、库潘尼西等）阻断下游信号转导，抑制肿瘤细胞增殖、存活与迁移。依鲁替尼单药或联合方案在 R/R FL 疗效显著，可诱导持久缓解，库潘尼西联合利妥昔单抗亦展现良好协同效应，改善预后，但 PI3K 抑制剂可致高血糖、高血压、腹泻、肺炎等不良事件，需多学科团队协同管理，依毒性与疗效动态平衡精准调剂量、序贯或联合其他治疗维持获益风险比最优。BCL - 2 抑制剂：venetoclax 为 BCL - 2 小分子抑制剂，拮抗 BCL - 2 与促凋亡蛋白作用，重启肿瘤细胞凋亡程序。在 R/R FL 中，venetoclax 联合利妥昔单抗、化疗或其他靶向药展现强劲抗瘤活性与协同优势，高缓解率转化为 PFS 延长，重塑耐药患者治疗格局。应用初期需警惕肿瘤溶解综合征风险，严密监测电解质、肾功能并实施预水化、别嘌呤醇预防，全程精准把控剂量爬坡与联合治疗协同增效，拓展 FL 靶向治疗新前沿。局部放疗（IFRT）：IFRT 针对特定受累淋巴结区域精准照射，控制局部肿瘤、缓解压迫症状，常用于早期局限性 FL 或化疗后残留病灶巩固治疗。依肿瘤部位、大小与毗邻结构设计照射野与剂量分割方案，如颈部淋巴结常用 40 - 50 Gy 剂量、2 Gy / 次分割，精准杀伤肿瘤细胞、保护周边正常组织，降低局部复发风险、提升局部控制率，可联合化疗、靶向治疗强化系统治疗效果，优化综合治疗策略。全身放疗（TBI）：TBI 于 FL 骨髓移植预处理环节具关键价值，为造血干细胞移植清髓创造免疫抑制空间、消除肿瘤细胞庇护所。剂量强度依移植方案、患者耐受精细调控，常 12 - 15 Gy 分次照射，联合化疗预处理方案平衡抗肿瘤效应与毒性风险，精准防治感染、出血、移植物抗宿主病等并发症，提升移植成功率与长期无病生存率，为高危、复发难治 FL II 期患者带来治愈契机与长期生存希望。自体造血干细胞移植（ASCT）：ASCT 采集患者自身造血干细胞冻存，大剂量化疗预处理后回输重建骨髓造血。在初治达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的高危 FL II 期患者中，ASCT 巩固治疗显著延长 PFS 与总生存期（OS），降低复发风险，移植时机、预处理方案优化及移植后免疫重建监测与干预是提升疗效关键，依移植相关并发症风险分层实施个体化支持治疗，为患者持久缓解与长期生存提供有力支撑。异基因造血干细胞移植（Allo - SCT）：Allo - SCT 以供者健康造血干细胞替换患者病态骨髓，借移植物抗肿瘤效应（GVL）根治肿瘤，但受限于供者适配、移植相关死亡率与移植物抗宿主病（GVHD）等挑战。于年轻、高危、多线治疗失败且有 HLA 匹配供者的 FL II 期患者，Allo - SCT 或为潜在治愈选择，精准 HLA 配型、优化预处理降强度方案、新型免疫抑制与 GVHD 预防策略开发及精准分层治疗全程管理，有望破解瓶颈，提升移植成功率与患者生存获益，开启治愈新征程。患者年龄超 60 岁、体能状态（ECOG 评分≥2 分）不佳、高肿瘤负荷（Ann Arbor 分期 III - IV 期、结外病变、巨大肿块、高 LDH 水平、高 β2 - 微球蛋白水平）、B 症状及贫血、血小板减少等血液学异常为预后不良独立因素。FLIPI、FLIPI2 等预后评分模型整合多因素精准分层：FLIPI 涵盖年龄、分期、LDH、Hb、结外病变数；FLIPI2 纳入年龄、β2 - 微球蛋白、淋巴结区域、骨髓受累及 Hb，为个体化治疗决策、风险评估与分层管理提供量化工具，指导治疗选择、强度与监测随访策略定制。
（二）病理特征组织学分级为核心预后指标，FL III 级侵袭性强、预后劣于 I - II 级；肿瘤细胞增殖指数 Ki - 67 高表达（＞30%）预示快速进展与不良预后；肿瘤微环境中 Treg 细胞、TAM 细胞浸润密度及细胞因子表达谱失衡程度与预后负相关，免疫抑制微环境强则复发、耐药风险高、生存期短；分子遗传学层面，复杂核型、p53 基因突变或缺失、MYC 基因重排等协同恶化预后，精准检测剖析上述指标助于甄别高风险患者、优化治疗策略、强化治疗干预精准度与强度。
治疗后达 CR 患者预后优，PR 者依缓解质量分层，深度缓解预示较好预后。诱导化疗达 CR 患者后续巩固维持治疗模式、时长影响复发与生存，持续维持治疗延长 PFS 但累积毒性增加，依患者风险分层精准抉择维持治疗方案、时长与药物类型，平衡获益与风险；复发后二次治疗反应关键，早期复发（＜2 年）、多线复发或耐药患者预后差，新兴治疗策略应用时机、联合模式与序贯优化为改善二次治疗预后核心，全程动态评估治疗反应、适时转换策略，最大化患者生存获益。
滤泡淋巴瘤 II 期诊疗于精准医学时代迎多元革新机遇与挑战。深入解析发病机制、优化整合诊断技术、精准规范治疗策略与精准预测预后分层，为患者定制全程、个体化诊疗路径。多学科协作强化、新型靶向免疫治疗研发应用、治疗监测全程精细化及预后风险动态评估干预，将持续提升 FL II 期诊疗水平，改善患者长期预后与生活质量，引领淋巴瘤精准诊疗迈向更高峰，为患者生命健康福祉注入持久动力。
来源：医学顾事