摘要：2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会于12月6日至8日在新加坡隆重举行，此次年会汇聚了全球肿瘤领域的领先专家，致力于展示最新的临床研究成果与治疗进展。备受关注的DESTINY-Gastric06研究（DG06）公布了最终生存数据，此前，DG
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会于12月6日至8日在新加坡隆重举行，此次年会汇聚了全球肿瘤领域的领先专家，致力于展示最新的临床研究成果与治疗进展。备受关注的DESTINY-Gastric06研究（DG06）公布了最终生存数据，此前，DG06研究在2023年ESMO Asia年会上首次公布了结果[1]，也正是基于DG系列研究结果，德曲妥珠单抗（T-DXd）于今年8月在中国获批胃癌新适应症。此次DG06研究的最终分析[2]显示，T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期（mOS）达到12.4个月，有望为更多晚期胃癌患者带来切实的生存获益。借此契机，医脉通特别邀请北京大学肿瘤医院彭智教授解读DG06研究数据，深入探讨T-DXd药物的临床价值与治疗前景。
T-DXd兼具优异的ORR和mOS数据，重塑HER2阳性晚期胃癌治疗格局
胃癌作为全球负担较重的恶性肿瘤，尤其在中国，发病率和死亡率居高不下。随着精准医疗的发展，胃癌的分子靶向治疗越来越受到关注，其中抗人表皮生长因子受体2（HER2）的临床治疗意义较为明确，应用相对广泛。ToGA研究[3]为曲妥珠单抗联合化疗提供了证据，奠定了其用于HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗地位。但是由于胃癌异质性较高，较长时间的曲妥珠单抗治疗会导致继发性耐药，曲妥珠单抗耐药的问题仍然是晚期胃癌患者治疗面临的巨大挑战。
因此，探索HER2阳性晚期胃癌后线的有效治疗策略成为研究热点。遗憾的是，多项针对HER2阳性晚期胃癌二线治疗的大型Ⅲ期研究均折戟沉沙。DESTINY-Gastric01（DG01）研究[4]是一项多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，旨在探索新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者中的疗效和安全性。研究结果证实，T-DXd组的客观缓解率（ORR）高达42.9%，较化疗组的12.5%提高了3倍多；中位OS达12.5个月，是目前首个且唯一*OS突破1年的三线HER2靶向治疗药物；疾病控制率（DCR）达85.7%。T-DXd为HER2阳性晚期胃癌三线及以上的靶向治疗带来了前所未有的生存获益，也是目前为止*三线治疗中取得最长OS获益和最高缓解率的单药疗法。基于DG01研究，T-DXd在日韩等国家和地区获批上市，成为全球首个批准用于HER2阳性晚期胃癌的ADC药物，重塑HER2阳性晚期胃癌治疗格局，临床意义显著。
中国桥接研究DG06与DG01研究生存获益一致，敏感性分析mOS可达12.4个月
为了评估T-DXd在中国人群中的疗效和安全性，DG06研究应运而生。DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，主要终点是通过独立中心审查（ICR）评估确认的ORR（cORR）；次要终点包括研究者评估（INV）的cORR、ICR评估的PFS和缓解持续时间（DoR）、OS以及安全性和耐受性。
从基线特征上看，DG06研究入组患者IHC 3+患者比例为72.6%，既往中位治疗线数为2，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]。同时，与DG01研究相比，DG06研究基线特征相对更差，纳入了更高比例的ECOG PS 1分患者（63.0% vs 50.4%）、更多胃食管结合部癌（30.1% vs 13.6%）患者，且肿瘤负荷较大（可测量肿瘤直径≥5cm分别为60.3% vs 44.8%）。尽管如此，DG-06研究仍取得了与DG01研究一致的临床获益。研究结果表明：
①ORR
在全分析集中，ICR评估的cORR为28.8%，其中HER2 IHC 3+患者cORR为32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者cORR为20.0%，INV确认的ORR为37.0%。虽然后线患者的肿瘤负荷较大，但T-DXd仍展现出强效的缩瘤能力，证明其在此类患者群体中的显著疗效。
②mPFS和DoR
根据ICR确认的数据，T-DXd组mPFS为5.7个月，表现了T-DXd控制肿瘤进展的能力，为患者带来了具有临床意义的生存获益。T-DXd组DoR为6.7个月，说明其在患者中有效维持治疗效果的时间较长。
③mOS 12.4个月
DG06研究最终数据显示，研究中出现了24例COVID-19相关不良事件（AEs），在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位OS达12.4个月。与DG01研究的疗效一致，mOS均突破了1年大关。
图1 OS生存曲线和敏感性分析
安全性方面，未发现新的安全性信号。最常见（≥20%）药物相关3级及以上AEs主要为中性粒细胞计数降低（25.3%）、贫血（24.2%）、血小板计数降低（20%）。仅3例（3.2%）患者发生间质性肺病/肺炎（2例1级、1例2级）。同时研究中并未发现T-DXd引发的致死性肺损伤。
图2 安全性分析
总 结
DG06研究证实，T-DXd在接受过至少两种抗肿瘤治疗的HER2阳性晚期胃癌中国患者中展现了具有临床意义的生存获益，及持久的抗肿瘤活性，并且安全性可控。在本次ESMO ASIA大会发布的最终数据中，删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，T-DXd敏感性分析的mOS达12.4个月，取得了与DG01研究一致性的生存获益，证实T-DXd在不同种族中一致的抗肿瘤疗效，也再次为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中的应用提供充足的循证医学证据，夯实了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的重要地位。基于DG系列研究数据，T-DXd已经获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国患者带来了有效的临床治疗选择。
DG06研究最终数据的发布不仅为临床提供了有力的证据支持，也为胃癌患者带来了新的治疗希望。目前，T-DXd在HER2阳性胃癌中进行了广泛布局，晚期二线、一线甚至新辅助治疗的相关研究正在同步开展中。
未来随着更多的临床研究推进，T-DXd及其联合治疗方案有望给HER2阳性晚期胃癌治疗带来新的策略，为患者提供更长的生存期和更高的生活质量。同时，更多新型药物正在火热研发中，如双特异性抗体、新型ADC药物等，期待创新药物能进一步提高靶向HER2阳性胃癌治疗的有效性，为广大胃癌患者提供丰富的临床治疗选择和更多的生存获益。
*检索途径：PubMed；检索词：(((randomizedcontrolled trial) AND (advanced gastric cancer)) AND (treatment)) AND (("2010/01/01"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication]))；截止日期：2024年12月7日。
参考文献：
[1] L. Shen, P. Chen, J. Lu, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia. 172P.
[2] Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
[3] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[4] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
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来源：小陈讲健康