《细胞》重磅:降脂靶点突变“跨界”影响全球至少7成乳腺癌患者,促乳腺癌远处转移累计风险升高10倍!

摘要:“达摩克利斯之剑”这个古希腊典故,不知道各位熟不熟悉呢?相信常看新闻报道的读者会知道,它往往被用来形容时刻存在的危险,头顶悬着一把随时可能掉下来的剑,危险指数肯定五颗星啊。而对于癌症患者,特别是早早确诊、得以接受根治性治疗的患者来说,远处转移就是一把悬在头顶,

*仅供医学专业人士阅读参考

“达摩克利斯之剑”这个古希腊典故,不知道各位熟不熟悉呢?相信常看新闻报道的读者会知道,它往往被用来形容时刻存在的危险,头顶悬着一把随时可能掉下来的剑,危险指数肯定五颗星啊。而对于癌症患者,特别是早早确诊、得以接受根治性治疗的患者来说,远处转移就是一把悬在头顶,威胁长期生存的夺命之剑,会不会落下来,谁都不敢断言。

而今天,《细胞》刊登的一项重要研究成果,或许就能让乳腺癌患者离远处转移的威胁更远一些:美国洛克菲勒大学(第一作者为毕业于北京大学的梅文彬)和瑞典隆德大学的研究团队合作证实,在心血管疾病领域频频出镜的PCSK9基因,其常见的胚系功能获得性突变rs562556(V474I)可促进乳腺癌远处转移,与不良生存预后相关,且携带该突变的白人女性占七成以上,而在亚洲该比例可能更高!

研究同时发现,这种常见PCSK9胚系突变的促远处转移与其对血脂的影响无关,而是会增强PCSK9结合并抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的能力,使LRP1无法有效抑制XAF1USP18等促远处转移基因的表达,因此携带该胚系突变纯合子乳腺癌患者的15年累计远处转移复发率会高出10倍(22% vs. 2%)。好在初步实验也显示,使用已获批上市的依洛尤单抗等PCSK9抑制剂,或可有效预防远处转移的发生,改善患者预后。

一图总结论文核心内容

奇点糕先给各位画个重点,注意上一段专门说是PCSK9“胚系突变”了吗?这其实是本次研究解密成功的关键,既往许多研究都只是对原发灶和转移灶内癌细胞做测序,从差异表达基因中筛选促远处转移的黑手,但取得的成果却非常有限,像今年奇点糕提到的一些相关研究都算是突破性进展了,而这种传统方法就会完全漏掉胚系突变的影响(胚系突变在原发灶和转移灶中均存在)。但由于患者间的个体差异,评估单一胚系突变的作用也绝非易事。

因此本次研究团队采用的方法更像是“按图索骥”:基于癌症基因组图谱计划(TCGA)等既往研究数据,研究者们首先筛选了8个已知与某些疾病有关(如PCSK9和心血管疾病),且存在与乳腺癌患者总生存期(OS)相关单核苷酸多态性(SNP)的候选基因,而其中PCSK9就是唯一已有抑制剂可用的候选者。

被筛选出的PCSK9胚系突变rs562556(1240G>A)位于该基因的9号外显子上,会导致单个核苷酸替换(V474I),而且它竟然还是个“常见突变”——约有70%的欧洲族裔为该突变的纯合子携带者,且在两个外部乳腺癌患者队列中,纯合子携带均与患者生存预后较差相关(经排除其它各种因素影响),在美国亚裔乳腺癌患者中也是如此。

PCSK9胚系突变rs562556在不同人群中的携带比例和对患者预后的影响

正常乳腺和乳腺癌中,都很少存在PCSK9的表达,它们要想显著影响患者生存,大概率就是操控了乳腺癌的远处转移,初步实验也证实PCSK9表达与否,不会直接影响乳腺癌细胞的增殖速率,但将Pcsk9敲除可显著减少远处转移发生;研究者们对敲除Pcsk9的小鼠喂食高脂饮食,也不会影响远处转移发生率,说明PCSK9的调控与其升血脂作用无关。

接下来,研究者们将被荧光蛋白标记的癌细胞分别注射到敲除Pcsk9的小鼠和正常小鼠体内,发现PCSK9的促转移作用,是发生在“远处转移起始”的时间段,即在癌细胞定植到肺部等部位的相对早期,敲除Pcsk9会使癌细胞在小鼠肺部形成多细胞聚落(multicellular colonies)和宏转移(macro-metastases)的能力显著减弱,从而无法有效形成远处转移灶。

PCSK9的促转移作用发生在“远处转移起始”的时间段

PCSK9胚系突变rs562556对应的V474I突变蛋白,促远处转移的效果当然也比野生型PCSK9更强,其机制倒是和PCSK9影响血脂“师出同门”,即PCSK9会促进血浆内的各种膜蛋白被降解,影响血脂时的主要受害者是LDL-R,促远处转移时就变成LPR1了,V474I突变蛋白也正是凭借与LPR1更强的亲和力,才使LPR1更容易被降解。

而LPR1在正常情况下,可是会压制一系列干扰素通路内的促远处转移基因,所以V474I突变蛋白把LPR1搞没了,也就带来了“捅马蜂窝”一样的效果,研究者们也证实表达受LPR1抑制,但被V474I突变蛋白激活的促远处转移基因主要是XAF1USP18

PCSK9胚系突变促癌的过程和影响

不过说到这里,研究者们也终于带来了好消息:已获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗在小鼠实验中,可有效抑制乳腺癌远处转移的起始,也就是与PCSK9胚系突变rs562556的作用针锋相对,而且对已形成的转移灶也有一定抑制作用,所以PCSK9抑制剂有望起到治疗乃至预防远处转移发生的作用。

最后,研究者们分析了一个瑞典早期乳腺癌患者大样本队列,发现纯合子携带者确诊乳腺癌后15年的远处转移发生率累计可达22%,是非纯合子患者的11倍(2%),对应远处转移风险上升666%(HR=7.66)!这么看来,如果将来要搞PCSK9抑制剂的前瞻性、大样本临床研究,先做个基因检测明确高危患者就非常必要啦。

参考文献:

Mei W, Faraj Tabrizi S, Godina C, et al. A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor[J]. Cell, 2024.

本文作者丨谭硕

来源:奇点肿瘤探秘

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