摘要：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来，随着精准医学的突飞猛进，靶向 EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS、BRAF、HER2 等靶点的药物层出不穷，显著改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的生存预后。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来，随着精准医学的突飞猛进，靶向 EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS、BRAF、HER2 等靶点的药物层出不穷，显著改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的生存预后。在 IPASS 之前，含铂双药化疗一直是 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准治疗，而 IPASS 研究揭开了肺癌分子靶向治疗的序幕，开启了肺癌靶向治疗的新征程。随后，EGFR 靶向药物不断迭代更新，目前获批的 EGFR-TKI 已历经三代靶向药物，并有多款四代药物处于临床研究阶段。
奥希替尼是全球首个三代 EGFR-TKI 药物，AURA 系列研究证实了奥希替尼对于经 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 突变的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的良好疗效。而 FLAURA 研究更是将奥希替尼提前至一线，使得奥希替尼逐步成为 EGFR 突变晚期（19Del/21 L858R）NSCLC 患者的标准一线治疗方案，同时也为合并中枢神经系统（CNS）转移的患者提供了有效治疗方案。随着奥希替尼的成功探索，此后阿美替尼、伏美替尼陆续上市，并将适应症成功从二线推进至一线（阿美替尼：二线-APPOLO 研究，一线-AENEAS 研究；伏美替尼：二线-ALSC003 研究，一线-FURLONG 研究），为 EGFR 突变 NSCLC 提供了治疗新选择。值得注意的是，EGFR-TKIs 也在早期肺癌患者的辅助治疗中取得了成功探索。ADAURA 研究证实奥希替尼辅助治疗能够显著延长 EGFR 突变阳性（19Del/21 L858R）IB～IIIA 期（第七版 TNM 分期）NSCLC 患者的生存。此外，EVIDENCE 研究证实了埃克替尼辅助治疗可带来无病生存期（DFS）显著获益，但其总生存期（OS）数据尚不成熟；而 II 期 FAME 研究中，伏美替尼作为完全切除的 IA 期合并复发高危因素和 IB 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的术后辅助治疗展现出有前景的疗效，未来值得进一步探索。ALK作为 NSCLC 的「钻石突变」，ALK 融合突变也是发展迅猛的靶点之一。PROFILE 1014 研究证实了第一代 ALK-TKIs 克唑替尼治疗 ALK 阳性 NSCLC 的疗效优于含铂双药化疗。随后，多种二代、三代 ALK-TKIs 也成功获批应用于临床一线治疗，并被证实优于一代克唑替尼，从而成为一线治疗的优先选择。其中，2022 年获批的恩沙替尼是我国首个自主研发的 ALK-TKI，为广大中国肺癌患者提供了更可及的靶向治疗药物。
对于 ALK 耐药后的治疗，目前第四代 ALK-TKIs 正在研发中，临床前研究已显示 TPX-0005、TPX-0131 对多种类型的 ALK 耐药单突变（如 G1202R、L1196M）以及复合突变均有效。此外，ALK-TKIs 也在向早期术后辅助治疗进军。ALINA 研究证实了阿来替尼在 IB～IIIA 期 ALK 阳性 NSCLC 患者中的疗效优于含铂化疗，为 ALK 阳性患者术后辅助靶向治疗提供了新的依据。METMET 基因异常包括 MET 扩增、重排、过表达和 MET14 号外显子跳跃突变等多种形式，近年来也成为靶向治疗的研究热点。特别是 METex14 跳跃突变，目前已有五款 MET 抑制剂在国内获批上市：卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼。卡马替尼是全球首个获批的 MET 抑制剂。GeoMETry mono-1 研究首次证实卡马替尼一线治疗 MET 14 外显子跳跃突变 NSCLC 的中位总生存期（OS）达 25.5 个月，开启了 MET 靶向治疗的新时代，并成为 METex14 跳突 NSCLC 的一线优先推荐。赛沃替尼是国内首个上市的 MET 抑制剂，2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项赛沃替尼 Ⅲb 期确证性研究，显示在 79 例后线治疗患者中，IRC 评估 ORR 为 39.2%，DCR 为 92.4%，中位 DoR 为 11.1 个月。在中位随访时间 11.0 个月时，患者中位 PFS 达 11.0 个月，患者 OS 数据尚不成熟。基于该数据的公布，赛沃替尼是国内目前唯一*有 IIIb 期确证性研究数据的 MET 抑制剂。近年来随着药物研发技术的进步，除 TKIs 外，双特异性抗体、抗体偶联类药物（ADC）等新型药物也在研发中，如 I 期 CHRYSALIS 研究初步证实 EGFR-MET 双特异性抗体 Amivantamab 治疗晚期 MET14 跳跃突变患者总体客观缓解率（ORR）可达 33%，其中初治患者 ORR 为 50%，既往接受过 MET 抑制剂者 ORR 为 21%。此外，Ⅱ 期 LUMINOSITY 研究也证实 MET-ADC 药物 Telisotuzumab Vedotin 治疗 c-Met 高表达患者 ORR 达 53.8%，显示出优异的疗效。ROS1尽管 ROS1 融合在 NSCLC 中发生率仅 1% ～ 2%，但针对 ROS1 抑制剂的研究从未止步，目前国内已有四款 ROS1 抑制剂获批上市：克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼。克唑替尼是第一款获批的 ROS1 抑制剂，其治疗 ROS1 突变 NSCLC 患者的 ORR 高达 71.7%，但其难免耐药，且对脑转移患者疗效一般。而恩曲替尼作为一款靶向 ROS1 和 NTRK 的强效选择性抑制剂，能够有效穿透血脑屏障并维持颅内浓度，具有较好的 CNS 活性。2022 年，恩曲替尼在国内获批用于治疗 ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者和 NTRK 融合基因阳性实体瘤患者。KRASKRAS 是最早发现也是最常见的致癌基因之一，在 NSCLC 患者突变率为 12.1%，在诸多突变位点中 G12C 突变率最高、达 29.6%。由于特殊的空间结构，一直以来 KRAS 被认为是不可成药靶点。但研究者从未停止探索的脚步，目前已有两款 KRAS G12C 抑制剂获批上市。2021 年，首款 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib（AMG510）在美国获批上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者，打破了不可成药的「魔咒」。2022 年 12 月，第二款 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 获批用于治疗至少接受过一种全身疗法的局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者。当然，也有其他多款 KRAS G12C 抑制剂正在研发中，如 GDC-6036、IBI-351、JAB-21822 等。不仅如此，靶向 KRAS 也已进入联合治疗阶段，包括与化疗、SHP2 抑制剂和免疫检查点抑制剂等的联合。除了 KRAS G12C 突变，KRAS G12D 也是一种常见的突变亚型，但在胰腺癌中更为多见。目前已有 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133、HRS-4642 正在研发中。BRAF V600EBRAF 基因突变在 NSCLC 中的发生率为 1% ~ 5%，包含 BRAFV600E、V600D、V600K 等多种突变亚型，其中大部分为 BRAF V600E 突变。2017 年 6 月，BRF113928 研究显示 BRAF 抑制剂达拉非尼单药治疗 BRAF V600E 突变阳性晚期 NSCLC 的 ORR 为 27%，而联合 MEK 抑制剂（曲美替尼）治疗的 ORR 高达 63%。目前，国内外均已批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 患者。RETRET 基因融合在 NSCLC 中的发生率为 1% ～ 2%。在靶向药物获批之前，晚期 RET 融合阳性 NSCLC 患者的系统治疗方法参考驱动基因阴性 NSCLC 以含铂双药化疗为主，而今国内已有两款 RET 抑制剂普拉替尼和塞普替尼获批应用于临床，显著提高了 RET 融合阳性 NSCLC 患者的生存预后。ARROW 研究显示，普拉替尼在初治患者和既往含铂化疗经治患者中的 ORR 分别为 79% 和 59%。而塞普替尼则对野生型 RET 和多种突变型 RET（如 RET-M918T、RET-C634W 等）均有抑制作用。LIBRETTO-321 研究显示塞普替尼治疗 RET 融合阳性 NSCLC 初治和经治患者的 ORR 分别为 90.9% 和 58.3%。NTRKNTRK 基因融合属于罕见突变，在 NSCLC 中的发生率仅为 0.1% ~ 3.3%，但 NTRK 实际上是一个泛肿瘤靶点。目前国内外获批上市的 NTRK 抑制剂只有两种：拉罗替尼和恩曲替尼。拉罗替尼是首个 NTRK 抑制剂，于 2018 年 11 月获批用于治疗无已知耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳和经治疗后疾病进展或无替代治疗方案的 NTRK 基因融合的儿童和成人实体瘤患者。恩曲替尼于 2022 年在国内获批用于治疗 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤患者。此外，也有很多 NTRK 抑制剂正在研发中，如由我国自主研发的 VC004 初步显现出卓越的抗肿瘤疗效。HER2HER2 突变在 NSCLC 中的发生率为 2% ～ 4%，其中绝大多数为 HER2 20 外显子插入突变。早期的非选择性 TKIs 如阿法替尼、达可替尼和来那替尼对 HER2 的疗效有限。近年来，抗体偶联药物（ADC）的发展为靶向 HER2 突变肺癌提供了新的治疗选择。德曲妥珠单抗是肺癌领域首个获批的 ADC 药物，DESTINY-Lung02 研究显示德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg、6.4 mg/kg 组经 BICR 评估的 cORR 分别为 49.0% 和 56.0%，中位 PFS 分别为 9.9 个月和 15.4 个月，中位 OS 分别为 19.5 个月和尚未达到。今年 ASCO 会议中公布的最终结果显示，德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg、6.4 mg/kg 组的中位随访时间分别为 15.8 个月和 16.5 个月（自上一次数据截止再次随访 8 个月），两组的 cORR 分别为 50.0%（95%CI 39.9 ~ 60.1）、56.0%（95%CI 41.3 ~ 70.0）。同时基于 DESTINY-Lung05 研究在中国人群中的良好疗效与安全性，德曲妥珠单抗成为中国首个且目前唯一（截至 2024 年 12 月）获批靶向 HER2 的精准疗法，正式开启了我国 HER2 突变 NSCLC 精准治疗的新时代。此外，目前有多款 HER2 靶向治疗药物正在探索中，包括 Zongertinib、BAY 2927088、SHR-A1811 等，期待这些药物能够取得令人振奋的研究成果，为 HER2 突变肺癌患者带来更多治疗新选择。总结随着精准医学的迅猛发展，越来越多的驱动基因及相应的靶向药物不断涌现，NSCLC 患者的生存预后得以大幅提升，但仍有很多临床需求未被满足，如罕见靶点的抑制剂有待开发、靶向药物获益人群有待进一步细化、最佳的靶向药物联合治疗方案、耐药后的治疗选择及靶向药物的治疗顺序选择等。相信未来会有更多新型靶向药物的获批以及新型联合策略的出现，推动肺癌向慢性病转化。* 截止查询日期至 2024 年 11 月 25 日 应用关键词：目前国内已上市的 MET-TKI 化学名 "and"IIIb"and" 中国 /China 中国生物医学文献数据库（CBM）,PubMed,Embase, OVID 电子期刊全文数据库（OVFT）检索✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考审批编号：CN-148555过期日期：2025-03-09声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。内容策划：方程项目审核：杨静题图来源：图虫创意
参考文献：[1]《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2024》.
[2]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.[3]Friedlaender A, Perol M, Banna GL, Parikh K, Addeo A. Oncogenic alterations in advanced NSCLC: a molecular super-highway. Biomark Res. 2024 Feb 12;12(1):24.[4]The Lancet. Lung cancer treatment: 20 years of progress. Lancet. 2024 Jun 22;403(10445):2663.[5]Mok T, Kim DW, Wu YL, et al. First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phaseⅢ study (PROFILE 1014)[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(15_Suppl): 8002.[6]Lu S, Fang J, Li X, et al. Long-Term Efficacy, Safety, and Subgroup Analysis of Savolitinib in Chinese Patients With NSCLCs Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations. JTO Clin Res Rep. 2022 Sep 9;3(10):100407.[7]Chen H, Huang D, Lin G, et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med. 2022 Oct;11(19):3581-3592.[8]Mazieres J, Zalcman G, Crino L, et al. Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: Results from the EUROS1 cohort. J Clin Oncol 33:992-999, 2015.[9]Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol 36:1405-1411, 2018.[10]Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of Metastatic Spread and Mechanisms of Resistance to Crizotinib in ROS1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00063.[11]Kashima K, Kawauchi H, Tanimura H, et al. CH7233163 Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR-Del19/T790M/C797S Mutation. Mol Cancer Ther. 2020 Nov;19(11):2288-2297.[12]中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 晚期 RET 融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识 (2023 版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):991-1002. 来源：临床用药
免责声明：本站系转载，并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在30日内与本站联系，我们将在第一时间删除内容!
