PROTECH研究：中国转移性前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后最低睾酮水平与临床结局的相关性分析

摘要：1。与美国和欧洲相比，中国约有58%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，这通常导致预后不佳2。在中国，雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌患者的常规治疗方案，常通过手术或使用促性腺激素释放激素激动剂如曲普瑞林来实现

1。与美国和欧洲相比，中国约有58%的患者在确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，这通常导致预后不佳2。在中国，雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌患者的常规治疗方案，常通过手术或使用促性腺激素释放激素激动剂如曲普瑞林来实现34。在晚期前列腺癌治疗中，去势后睾酮水平越低，患者的生存期越长，进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间也越长5。欧洲和美国食品药品监督管理局（FDA）已更新指南，推荐使用ADT以达到更低的睾酮水平以改善治疗效果6,7。然而，目前中国尚缺乏在真实世界临床诊疗环境中，中国人群的睾酮水平与治疗效果之间是否存在相关性的研究数据，因此需要进一步相关研究来填补这一数据空白。尽管随机对照试验被视为衡量药物效果和安全性的最高标准，但这些在严格控制的研究条件下进行的试验往往无法完全反映实际的临床环境。真实世界研究指的是在常规临床环境中开展的研究，减少了人为干预，使得研究结果更接近于真实世界的医疗情况8。这种研究方法的结论因其高度的外部有效性，可为传统随机对照试验的外部有效性提供补充，同时为指南的实施情况提供反馈，进而促进指南的优化，为指南质量的提升助力，有助于弥合指南与临床决策之间的距离9。

PROTECH研究是在南京鼓楼医院开展的一项单中心、回顾性、非干预性研究。其摘要已被ESMO Asia接收为壁报交流，徐林锋教授作为作者之一前往新加坡与国内外同道就“中国转移性前列腺癌患者接受曲普瑞林3月剂型单药或联合治疗后睾酮水平与临床结局之间的相关性，包括进展至CRPC的时间”的相关结果进行学术交流及探讨。本文将该壁报主要数据进行整理以飨读者。

点评专家简介

徐林锋教授

医学博士主任医师

南京大学生命科学院博士后

南京大学医学院附属鼓楼医院前列腺癌手术组组长

美国克利夫兰医学中心访问学者，美国约翰霍普金斯大学访问学者

江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员

江苏省医学会泌尿外科学分会第11届微创学组成员

江苏省医师协会医学机器人专业委员会委员

江苏省医师协会泌尿外科医师协会第3届委员会届微创学组委员

通讯作者简介

郭宏骞教授

南京大学泌尿外科学研究所所长，主任医师，博士生导师

南京大学教授，国务院政府特殊津贴专家

擅长复杂泌尿生殖系统肿瘤，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量超过13000例以通讯作者身份在Mol Cell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。主持国家自然科学基金5项，获省市级医学奖项10项

中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专委会主任委员

江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任

江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员

江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防与控制专委会主任委员

研究背景和目的

2。欧洲泌尿外科学会（EAU）和FDA指南均推荐使用ADT以降低睾酮水平进而改善治疗效果6,7。PROTECH研究的目的是在中国转移性前列腺癌患者中，评估真实世界中使用曲普瑞林3月剂型治疗后睾酮水平与临床结局之间的关联性。

研究设计

根据研究的纳入/排除标准，PROTECH研究共纳入83例转移性前列腺癌患者接受曲普瑞林3月剂型治疗的病历数据。研究设计如图1所示，其中纳入标准强调患者经曲普瑞林3月剂型治疗至少1年，而治疗第一年内未达到去势水平（≥50 ng/dL），或接受阿比特龙治疗的患者则被排除。

图1 PROTECH研究设计

a，单用或与非甾体抗雄激素、新型内分泌药物、或化疗联合使用

b，除已经妥善治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位膀胱癌，或者在确诊转移性前列腺癌前五年内没有癌症复发的情况

c，CRPC定义为睾酮降至去势水平2 ng/mL)，或影像学进展

d，定义为首次接受曲普瑞林3月剂型注射后的第404天之前

研究结果

进展结局

截止至2023年10月31日，83例患者（睾酮水平

图2 总研究人群及各亚组进展至CRPC的情况

a，敏感性分析

降低睾酮和PSA的结局

曲普瑞林3月剂型治疗第一年内睾酮最低平均（标准差）水平为12.6（6.4）ng/dL，降至最低睾酮水平的中位时间（范围）为5.6（0.5–12.7）个月。平均（标准差）PSA水平从基线时的150.8（246.0）ng/mL下降至12个月时的2.9（15.9）ng/mL（图3）。

图3 研究人群的睾酮和PSA水平变化趋势

曲普瑞林3月剂型治疗情况

患者从确诊为转移性前列腺癌到第一次注射曲普瑞林3月剂型的中位（范围）时间为0.6（0.1–92.8）个月，并且曲普瑞林3月剂型持续治疗中位（范围）时间为23.9（12.0–54.5）个月。在数据截止时，72例患者中有35例（48.6%）仍在接受治疗。

90.4%的患者同时使用抗雄激素药物，包括比卡鲁胺（70/83例，84.3%）、达罗他胺（7/83例，8.4%）、阿帕他胺（7/83例，8.4%）和恩扎卢胺（4/83例，4.8%）。此外，有13例（15.7%）患者使用多西他赛。

安全性结果

不良事件的发生率为10.8%，所有不良事件均为2级，无治疗相关不良事件、严重不良事件或与不良事件相关死亡报告。最常见的不良事件类别是肌肉骨骼和结缔组织疾病（3例，占3.6%）以及皮肤和皮下组织疾病（2例，占2.4%）。

研究结论

本项针对中国转移性前列腺癌患者的真实世界研究显示，接受至少一年的曲普瑞林3月剂型单药或联合治疗的转移性前列腺癌初治患者，从开始曲普瑞林3月剂型单药或联合治疗到进展至CRPC的中位时间为22.8个月。研究未发现治疗第一年内的最低睾酮水平与进展至CRPC的时间有显著相关性。经曲普瑞林3月剂型治疗后，转移性前列腺癌患者第一年内的睾酮和PSA均能维持在较低的水平。曲普瑞林3月剂型在中国晚期前列腺癌患者中的耐受性良好，研究期间未观察到任何新的或非预期的安全问题。

大咖点评

徐林锋教授点评

1 . 研究的意义

ADT是前列腺癌治疗的基石，既往已经发布多项关于睾酮水平与疾病进展之间关系的临床研究5,10,11。但是这些研究中缺乏中国患者的数据，并且多数为ADT单药治疗，同时多数研究将局部晚期和转移性的患者一同进行分析10，而我们知道局部晚期患者的临床结局和转移性患者之间还是有差异。故需要开展针对中国转移性前列腺癌初治患者在真实世界诊疗环境下的相关分析。

南京鼓楼医院的这项真实世界临床研究借助泌尿外科专病数据库进行数据分析，填补了在中国转移性前列腺癌初治患者经曲普瑞林3月剂型单药或联合治疗后的最低睾酮水平与进展至CRPC这一临床结局的数据空白，为中国临床医生应用曲普瑞林3月剂型治疗转移性前列腺癌提供了一定的数据参考。

值得注意的是，总研究人群的分析显示患者进展至CRPC的中位时间分别为22.8个月，与既往研究相一致11,12。同时采用更加严格的睾酮控制水平，曲普瑞林3月剂型治疗第一年内睾酮最低平均（标准差）水平为12.6（6.4）ng/dL；患者经曲普瑞林3月剂型治疗的中位（范围）时间为23.9（12.0–54.5）个月。数据截止时，72例患者中有35例（48.6%）仍在接受治疗，表明曲普瑞林3月剂型具有良好的患者依从性。

2 . 本研究的局限性

由于本研究样本量有限，仅纳入83例转移性前列腺癌患者，这可能是未能揭示睾酮水平与临床结局相关性的原因之一。考虑到在既往曲普瑞林3月剂型的研究中，超过90%的患者能够达到睾酮去势水平13，本研究为了简化研究设计，排除了治疗一年内睾酮水平未降至去势水平的患者。因此，未来可能需要进一步探索更广泛的曲普瑞林长效剂型应用模式以获得更深入的见解。

3 . 曲普瑞林长效剂型助力中国前列腺癌患者长期管理

14。至此，曲普瑞林有1月、3月和6月剂型，为患者提供了多样化的治疗选择，使医生能够根据患者的具体情况制定个性化治疗方案。曲普瑞林长效剂型的应用，不仅改善了患者的依从性，提高了治疗便利性，还可降低社会成本。在保持疗效的同时，为医护人员和患者带来了极大的便利，满足前列腺癌患者长期管理的需求15。

小结

这项针对中国晚期前列腺癌患者的真实世界研究结果显示，曲普瑞林3月剂型能够有效降低并持续维持低水平的睾酮和PSA，同时在中国患者中显示出良好的耐受性，未发现新的或非预期的安全问题。这些结果证明了曲普瑞林3月剂型在临床实践中的有效性和安全性，为临床治疗提供了有价值的参考。