类风湿关节炎的阶梯用药：如何个体化调整药物治疗方案

摘要：类风湿关节炎（RA）临床较常见，其以侵蚀性关节炎为主要特征的自身免疫疾病，可致关节软骨与骨破坏、关节畸形、功能丧失，可并发肺部疾病、骨质疏松、心脑血管疾病等，可引起关节外组织器官受累如类风湿结节、胸膜炎、肺间质病变、心包炎、周围神经病变、血管炎、巩膜炎、角膜炎

类风湿关节炎（RA）临床较常见，其以侵蚀性关节炎为主要特征的自身免疫疾病，可致关节软骨与骨破坏、关节畸形、功能丧失，可并发肺部疾病、骨质疏松、心脑血管疾病等，可引起关节外组织器官受累如类风湿结节、胸膜炎、肺间质病变、心包炎、周围神经病变、血管炎、巩膜炎、角膜炎等。RA药物治疗可缓解疾病、控制病情、降低疾病活动度、减少致残率、提高生活质量。

类风湿关节炎的治疗用药

如改善病情抗风湿药物（DMARD）[传统合成DMARD（csDMARD）、生物DMARD（bDMARD）、靶向合成DMARD（tsDMARD）]、糖皮质激素、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）。

如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、艾拉莫德，可抗炎、免疫抑制，建议RA尽早开始使用，能改善症状、延缓影像学的进展、改善疾病的进程、制骨破坏与残疾、改善预后。

推荐甲氨蝶呤为RA初始治疗的首选用药，当其不耐受或有禁忌症时可选用其他csDMARD如柳氮磺吡啶、来氟米特。

常用于RA的csDMARD

csDMARD单用3个月临床无改善或6个月未达标即效果不佳的RA者，推荐二线用药治疗，优先选用更换或联用csDMARD，或1种csDMARD+1种bDMARD/tsDMARD。建议csDMARD用于RA联合治疗时，可选择甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶中的2种或3种组合。

注意事项：可见胃肠道反应、口炎、肝损伤、脱发、骨髓抑制、皮疹、药物性肺炎、眼底病变（羟氯喹）等。磺胺类药物过敏者不宜使用柳氮磺吡啶。甲氨蝶呤禁用于免疫缺陷、肾衰竭、严重感染、肺功能显著下降者。

糖皮质激素

可高效抗炎、免疫抑制等，能抑制RA的急性炎症，迅速改善关节肿痛、全身症状，但不能延缓或阻止RA的关节侵蚀，建议csDMARD初始用药或改变csDMARD时短期联用小剂量糖皮质激素，可改善活动性RA者的疼痛，减少肿胀与压痛关节数，缩短晨僵时间，提高生活质量。糖皮质激素不可单用，也不宜长期或大剂量使用。糖皮质激素关节腔内注射可改善RA者单关节受累的症状。bMDARD/tsDMARD使用者目前多不需继续用糖皮质激素。

泼尼松用于RA时建议剂量不超过10mg或其等效剂量的其他糖皮质激素，并尽早减停，连续使用时间最长不超过6个月。

注意事项：可增加感染、诱发溃疡、失眠、激动、骨折、血压升高、血糖升高、骨折、骨质疏松等。关节腔内注射糖皮质激素避免过度使用。禁用于消化道溃疡、较重的骨质疏松、严重的精神病史、新近胃肠吻合术后、严重高血压、严重糖尿病、抗微生物治疗未能控制的感染者等。

NSAIDs

如布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布等，可抗炎、镇痛等，能改善RA者的疼痛、减轻关节肿胀，仅用于缓解症状，不能改善RA的疾病进程，且需与DMARDs联用。

注意事项：可见消化道反应、出血、肾损伤、心血管负效应、水钠潴留、血压升高等。禁用于重度心衰、肝肾衰竭、有活动性消化性溃疡/出血、近期接受冠状动脉旁路移植术者。

bDMARD

包括肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂如受体融合蛋白类药物依那西普、单克隆抗体类药物英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗，抗白细胞介素6（IL-6）受体的单克隆抗体托珠单抗，选择性T细胞共刺激信号抑制剂阿巴西普，及抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗，可抗炎、免疫抑制，可用于RA的治疗，但不推荐作为RA的一线用药，csDMARD不耐受或疗效不佳可联用bDMARD。

TNF-α抑制剂为临床使用较广泛的bDMARD，建议联用1种csDMARD。1种TNF-α抑制剂无效可换用另1种TNF-α抑制剂、托珠单抗、阿巴西普、利妥昔单抗、JAK抑制剂。依那西普关节腔内注射可用于改善RA者单关节受累的症状。

托珠单抗可用于不能耐受csDMARD者，适用于对csDMARD或TNF-α抑制剂效果不佳的活动性RA。

阿巴西普适用于对csDMARD或TNF-α抑制剂效果不佳的活动性RA。

利妥昔单抗可用于对csDMARD或TNF-α抑制剂效果不佳的中重度活动性RA者。

依那西普常规剂量为皮下注射50mg，每周1次。阿达木单抗常规剂量为皮下注射40mg，每2周1次。英夫利西单抗常规剂量为静脉滴注每次3-10mg/kg，第0、2、6周各1次，后每8周1次。戈利木单抗常规剂量为皮下注射50mg，每月1次。赛妥珠单抗常规剂量为皮下注射400mg/次，第0、2、4周各1次，后每4周1次。托珠单抗常用剂量为静脉滴注8mg/kg，每4周1次。阿巴西普常用剂量为皮下注射125mg/周。利妥昔单抗建议剂量为静脉滴注1000mg/次，第1d、第15d各1次。

注意事项：可见感染、贫血、心动过速、心肌梗死、咳嗽、头晕、乙肝再激活、充血性心衰、过敏反应等。依那西普关节腔内注射避免过度使用。禁用于活动性感染、严重感染、中重度心衰者。利妥昔单抗不建议用于低丙种球蛋白血症者。

tsDMARD

JAK抑制剂如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，可抗炎、免疫抑制剂，可用于RA的治疗，但不推荐作为RA的一线用药，csDMARD不耐受或疗效不佳可联用tsDMARD。

托法替布常用剂量5mg/次，每日2次。巴瑞替尼每次2-4mg/次，每日1次。乌帕替尼建议15mg、每日1次。

注意事项：可见感染、带状疱疹病毒激活、心血管不良事件、静脉血栓形成、肿瘤风险等。乌帕替尼禁用于活动性严重感染、活动性结核病者。

类风湿关节炎的药物选择/阶梯用药

首选csDMARD甲氨蝶呤，其可单用或短期联用小剂量糖皮质激素；若甲氨蝶呤不耐受或有禁忌可选用其他csDMARD（如柳氮磺吡啶、来氟米特），可单用或短期联用小剂量糖皮质激素。

若用药不达标可更换或联用其他csDMARD，或1种csDMARD+1种bDMARD或tsDMARD。

若用药不达标可1种csDMARD+加用/更换1种bDMARD/tsDMARD。

若用药不达标可1种csDMARD+更换另1种bDMARD/tsDMARD。

若持续临床缓解6个月以上，可考虑减量，DMARD联合治疗可1种csDMARD或bDMARD/tsDMARD逐渐减量，1种DMARD减量后病情持续缓解可考虑逐渐减停该DMARD。

参考文献：