2024 ESMO Asia 圆桌讨论 | 聚焦前沿，学术争鸣，中外大咖共话肝癌治疗领域新进展

摘要：12月6日~8日，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡盛大召开。大会公布了公布多项全球及亚太地区的最新科研和临床进展，其中包括HIMALAYA研究的5年OS结果和基于基线肝功能的结果，EMERALD-1研究基于基线肿瘤负荷的结果，引

12月6日~8日，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡盛大召开。大会公布了公布多项全球及亚太地区的最新科研和临床进展，其中包括HIMALAYA研究的5年OS结果和基于基线肝功能的结果，EMERALD-1研究基于基线肿瘤负荷的结果，引发全球肝癌学者的高度关注与讨论。值此，医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院王继洲教授作为主持、日本近畿大学医学院Masatoshi Kudo教授、复旦大学附属中山医院樊嘉院士、西班牙Fundación Jiménez Díaz大学医院Angela Lamarca教授和香港中文大学医学院Stephen Chan 教授（以上专家按照回答顺序排序，排名不分先后）作为访谈嘉宾共同围绕HIMALAYA、EMERALD-1等研究进展进行探讨，解读最新研究成果，分享临床诊疗实践经验，以期推动肝癌诊疗事业的发展。

勇攀高峰，前所未有，HIMALAYA研究5年OS率接近20%，树立uHCC领域新标杆

王继洲教授

HIMALAYA研究是全球首个双免联合方案一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）获得预期阳性结果的III期临床研究。Kudo教授，请您介绍一下HIMALAYA的研究设计、亮点以及解决了什么未满足的需求？樊嘉院士、Angela Lamarca教授，STRIDE方案达到了前所未有的5年总生存（OS）率，这一结果在您意料之中吗？对于该研究结果您有什么看法？

Masatoshi Kudo教授

HIMALAYA研究是一项开放标签、多中心、全球的III期研究，患者随机分组至单次高剂量Tremelimumab (CTLA-4单抗)联合常规剂量度伐利尤单抗（STRIDE）方案组、度伐利尤单抗单药组或索拉非尼组（图1）。今年我们报告了其5年OS结果以及按患者基线肝功能分层的OS结果。结果显示，STRIDE方案组5年OS率非常惊艳，达到19.6%，而索拉非尼组为9.4%，OS风险比（HR）为0.76，且5年OS率的比值比相较之前更高（图2）。

图1 HIMALAYA研究设计

图2 HIMALAYA研究5年OS结果

樊嘉院士

HIMALAYA研究是目前uHCC一线治疗中首个且唯一报道长达5年的OS随访数据的III期临床研究。在达到疾病控制的患者中，STRIDE组5年OS率提升至28.7%，显著高于索拉非尼的12.7%，且STRIDE组对比索拉非尼组的OS率比值比随时间推移而增加。此外，STRIDE组肿瘤缩小≥G2（>25%）的患者的5年OS率高达50.7%。与索拉非尼组相比，STRIDE方案组有更多患者获得深度缓解，且更深的缓解与更长的OS相关。这些结果具有重要的临床意义，树立了uHCC领域的新标杆。

Angela Lamarca教授

HIMALAYA是uHCC一线治疗中第一个报道5年OS率的临床试验，约20%的患者在五年时仍然存活，这是过去的HCC治疗中尤其是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时代从未见过的情况，研究结果突出体现了免疫治疗在HCC中的作用。

以患者为中心，科学管理，STRIDE方案兼顾疗效与安全性，患者生活质量良好

王继洲教授

肝癌患者往往合并基础肝病，药物的安全性及其对肝功能的保护对患者尤为重要。HIMALAYA研究最新公布结果显示，STRIDE方案对于不同基线肝功能的患者均有获益。该方案已被美国FDA、欧盟和日本等多个国家和地区批准用于治疗uHCC患者，Kudo教授、Stephen Chan教授、Angela Lamarca教授，能否分享该方案的安全性特征和不良反应管理的经验？

Masatoshi Kudo教授

一些肝癌患者因肝功能不佳而无法耐受某些治疗，例如白蛋白–胆红素（ALBI）2级患者可能对抗VEGF方案的耐受性较差。本次HIMALAYA研究公布的数据显示，与索拉非尼相比，无论患者ALBI分级是1级还是2/3级，均能从STRIDE方案中获益（OS的HR值均为0.79，不同ALBI 分级的患者的获益程度相似）（图3），这一发现具有重要的临床意义。此外，在不同ALBI分级亚组中，STRIDE治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率与初步分析一致，整体耐受性良好，在长期随访中并未观察到新的安全性信号。

图3 HIMALAYA研究基于患者基线ALBI分级的5年OS分析

Stephen Chan教授

在安全性方面，HIMALAYA研究STRIDE方案展现了两个特点：首先，STRIDE方案几乎没有引起血管相关的不良事件，如出血、高血压等。其次，大多数免疫相关不良事件（irAEs）主要出现在治疗后的前2~3个月之间，这为临床医生提供了一个时间窗口，即在前2-3个月内积极监测和管理irAE，并且大多数不良反应是可控的。这些特点使得STRIDE方案在临床应用中具有良好的耐受性。

HIMALAYA研究结果表明，STRIDE方案具有良好的安全性和耐受性，同时患者生活质量较好。此次公布的数据进一步提示，即使是肝功能不佳的患者，STRIDE方案同样是一个有效的治疗选择，这一点非常重要。此外，在临床实践中，该方案也显示出与HIMALAYA研究相似的效果。

更长生存，更高缓解，STRIDR方案治疗uHCC中国人群大有可为

王继洲教授

HIMALAYA研究中国港台人群的中位OS长达29.4个月，提示相较于全球人群，中国人群接受STRIDE方案治疗的生存获益可能更大。Stephen Chan教授，该数据对于您的治疗决策有何影响？您认为可以依据哪些因素进行晚期一线治疗方案的决策？请樊嘉院士分享免疫治疗晚期HCC患者方面的经验以及HIMALAYA研究的双免治疗方案适合哪些患者？

Stephen Chan教授

部分研究表明，免疫治疗在亚洲患者中可能疗效更好。对于亚洲人群，与索拉非尼组相比，STRIDE组的OS获益进一步提升。尤其在中国人群中，STRIDE组相较索拉非尼组死亡风险降低了56%，并且客观缓解率（ORR）达到33.9%，高于全球人群的ORR。中国人群中STRIDE方案的疗效更好可能与病因学特点相关，通过CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂来调节免疫系统可能产生更好的抗肿瘤反应，这是选择STRIDE方案的重要考量因素之一，也期待未来有更多这一联合疗法的数据公布。

樊嘉院士

多种治疗方案已被批准用于治疗uHCC，其中双免治疗作为标准一线治疗表现出较好的疗效。目前，尚未发现明确的HCC免疫治疗疗效预测生物标志物。PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）等生物标志物在HCC中的研究较少或者因发生率较低等而并不具备很好的临床价值，迫切需要更有效的生物标志物来指导治疗。建议结合临床实际情况对患者进行组织学或血清学检测，探索免疫治疗有效的分子标志物。此外，一项在中国大陆人群中开展评估度伐利尤单抗联合tremelimumab的有效性和安全性的TREMENDOUS研究正在进行，期待其研究数据能够早日公布，为中国的临床实践提供更多循证医学证据。

王继洲教授

HIMALAYA研究双免联合治疗的成功在HCC领域具有里程碑意义，STRIDE方案达到了前所未有的5年OS率，且在多个肿瘤反应评估中观察到OS的改善，这为双重免疫检查点抑制的临床益处提供了传统治疗反应评估标准之外的新视角，同时该方案整体耐受性良好，丰富了临床治疗选择，带来临床疗效和生活质量的双重提升。希望未来能够寻找到有效的生物标志物来指导治疗，进一步优化治疗策略。

破局引领，再进一步，EMERALD-1研究开启中晚期HCC治疗新局面

王继洲教授

局部治疗+系统治疗的联合模式在HCC治疗中已成为热点。EMERALD-1研究是首个证实靶免治疗联合TACE在中晚期HCC中获得阳性结果的大型III期随机对照研究。本次大会报告了基于患者基线肿瘤负荷的更新结果。Kudo教授，您如何看待EMERALD-1的最新结果，它和LEAP-012研究有何异同？Angela Lamarca教授，对于这两项研究及其结果，您有何见解？

Masatoshi Kudo教授

过去有一些试验将TACE联合TKI治疗中晚期HCC，除了TACTICS和TACTICS-L研究显示了良好的结果，其他多项研究结果为阴性。EMERALD-1研究的度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE（D+B+TACE）方案展示了令人鼓舞的无进展生存期（PFS）（中位PFS为15.0个月）（图4）。

图4 EMERALD-1研究中位PFS结果

进一步分析显示，无论患者基线肿瘤负荷（up-to-7标准之内或超出up-to-7标准）如何，与单纯TACE组相比，D＋B＋TACE方案组都观察到了中位PFS的获益（表1），且安全性可控，并未导致肝功能恶化。特别是对于高肿瘤负荷的患者也能从D＋B＋TACE方案中获益，这一结果具有十分重要的意义。

表1 EMERALD-1研究基于患者基线肿瘤负荷的中位PFS、中位TTP结果

关于EMERALD-1和LEAP-012的差异，两项研究的研究设计有所不同，LEAP-012研究采用仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE对比TACE+安慰剂，首次TACE在系统治疗2-4周后进行。而在EMERALD-1研究中，在TACE结束后开始D+B的系统治疗。此外，两项研究的分层因素也有所差异。也期待后续两项研究公布的OS数据能为临床实践提供更多参考。

首先，两项研究都取得了PFS阳性结果，具有重要的临床意义，支持免疫治疗在中期肝癌的应用。然而，EMERALD-1研究的OS数据尚未公布，LEAP-012研究的至疾病进展时间（TTP）数据、3-4级不良反应的详细描述以及终止治疗的原因等结果也尚未披露，这些数据对于全面评估这两种治疗方案的效果和安全性至关重要。期待未来这些关键数据的公布，以便为临床实践提供更全面的参考。

立足当下，展望未来，畅谈中晚期HCC治疗策略与发展方向

王继洲教授

中国《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》已将TACE联合系统治疗作为IIIa期HCC患者的治疗推荐。这一更新和EMERALD-1研究的成功推动了TACE联合系统治疗在中晚期HCC中占据更加重要的地位。请樊嘉院士和Stephen Chan教授谈谈中晚期HCC的治疗策略？以及TACE等介入联合系统治疗的应用前景和未来发展方向？

樊嘉院士

EMERALD-1研究的成功开启了中晚期HCC治疗新篇章，为临床实践提供了高级别循证证据，该研究基于患者基线肿瘤负荷的最新结果为临床实践提供了更多参考。未来，应继续探索不同联合方案的优势人群，同时，如何选择合适的介入治疗技术、如何安排不同治疗方式的先后顺序、如何有效预防和控制联合治疗的不良反应等问题也需要进一步探索。

Stephen Chan教授

在临床实践中，部分医生已开始采用系统治疗联合TACE的治疗方案。但随着治疗的深入，我们面临这些方案进展之后，后续治疗选择的问题：是选择二线治疗方案，还是再次进行TACE，还是部分患者降期后行手术治疗。这些疑问需要未来更多研究探索来解答，同时这也提示了确定最佳治疗顺序的重要性，尤其是对于早期和中期肝癌患者。

王继洲教授

今天我们深入探讨了HCC领域的重要研究进展，如HIMALAYA、EMERALD-1、LEAP-012等，这些研究为肝癌治疗提供了重要的循证医学依据，值得认真探讨和学习借鉴。此外，我们也交流了不同国家的肝癌治疗经验。期待未来开展更多的研究以及针对中国人群的研究，目前许多研究正在进行中，期待其结果早日公布。我相信通过这些努力将为全球肝癌治疗贡献智慧，并为提升肝癌患者的治疗效果和生活质量做出贡献。感谢各位专家的参与与讨论，是你们的真知灼见让这次圆桌讨论富有成果。让我们继续合作，为肝癌患者带来新的希望和更光明的未来。

以下专家按照回答顺序排序，排名不分先后

专家简介

王继洲教授

外科学博士，研究员，主任医师，博士研究生导师

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）普外科主任

中国医师学会外科学分会肝胆青年医师工作组副组长

COTRS科学委员会肝脏移植工作小组委员

中华医学会外科学分会移植学组委员

中华医学会器官移植学分会第九届青年委员

中国医疗保健国际交流促进会肝脏移植分会常委副秘书长

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

中国研究型医院学会普通外科专业委员会委员

中国康复医学会器官移植委员会委员

安徽省医学会器官移植分会候任主委

安徽省人体捐献器官获取质控中心主任

安徽省肿瘤质控外科中心主任

安徽省第一批卫生健康杰出人才

澳大利亚悉尼大学Westmead医院和Royal Prince Alfred医院访问学者

主持国家自然科学基金2项，科技部重大专项子课题1项，国家博士后课题1项，省部级课题5项。教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖，省医疗卫生新技术应用奖一等奖。《器官移植》，《中华普通外科文献》等杂志的编委

Masatoshi Kudo 教授

日本近畿大学医学院胃肠病学和肝脏病学教授、主任

世界超声医学和生物联合会（WFUMB）前任主席（2011-2013）

亚洲超声医学与生物学联合会（AFSUMB）前任主席（2012-2014）

国际肝癌协会（ILCA）创始理事、理事

美国肝脏疾病研究协会（AASLD）肝胆恶性肿瘤特别兴趣小组指导委员会成员

国际肝脏领导力（ILCS）理事会成员

国际外科、消化道和肿瘤科医师协会分子靶向部门主席

亚太原发性肝癌专家（APPLE）会议主席（2015-2017）

亚洲超声医学与生物学联合会（AFSUMB）主席（2016-2018）

樊嘉院士

中国科学院院士

复旦大学附属中山医院名誉院长

上海市科学技术协会副主席

上海国际医学科创中心主任

复旦大学肝癌研究所所长

上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任

复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任

国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员

中国医师协会外科医师分会会长、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员

中国临床肿瘤协会副理事长、中国抗癌协会副理事长、中华医学会常务理事

国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》,《原发性肝癌诊疗指南(2022、2024)》编写专家委员会主任委员

FACS、ASCO、SSO

长期致力于肝胆肿瘤外科临床诊疗、基础和临床转化研究及教学工作。首创肝癌门静脉癌栓多模式综合治疗技术；提出我国肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”；系统解析了肝癌转移复发微环境调控分子机制，建立了肝癌和肝内胆管癌的分子分型及肝癌早诊与转移复发预测模型，并实现多项临床技术转化。以通讯作者含共同在Cell、Science、Nature、Cancer Cell、Annals of Oncology、Lancet Oncology、JCO、Cancer Discovery、Gastroenterology和Hepatology等发表SCI论文310余篇，H-index 93。作为第一完成人2次获国家科技进步二等奖，获教育部自然科学奖一等奖1项；作为主要参与者获2项国家科技进步二等奖和1项国家科技进步一等奖。荣获谈家桢生命科学临床医学奖、何梁何利科技进步奖、吴阶平-保罗杨森医学药学奖、中国医师奖、十佳全国优秀科技工作者、全国十大我最喜爱的健康卫士、上海市先进工作者(劳模)、全国先进工作者(劳模) 、世界杰出华人医师霍英东奖、中国医院协会院长突出贡献奖等荣誉。