1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种由NF1基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病，其全球发病率约为1/3000，约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变，约占所有神经纤维瘤病的96%[1,2]。随着2023年9月18日神经纤维瘤病被纳入我国《第二批罕见病目录》，NF1逐渐走入人们视野。与一般人群相比，NF1患者的预期寿命减少了约8~21年，死亡多发生在较年轻的人群（＜40岁）[3]，今天让我们一起走进这种高致畸率、高致残率且危及生命的罕见病吧！NF1患者多幼年起病，临床表现多样，以咖啡牛奶斑和神经纤维瘤为特征性表型，患者自出生开始就可出现神经纤维瘤。作为一类良性的施万细胞肿瘤，按照其分布特征，神经纤维瘤可分为皮肤型、结节型和丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PN）[4]。PN是NF1的特征性病变之一，存在于30%～50%NF1患者中，其沿神经丛生长，并可涉及多个神经束和分支，多为先天性，随年龄增长而逐渐增大，可累及头颈部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内及神经根、周围神经等部位[4,5]，与良性肿瘤往往生长缓慢的特点不同的是，NF1-PN生长十分迅速。此前一项纵向研究纳入41名NF1-PN患者，患者基线时中位年龄为8岁（范围3~25岁），应用体积MRI对57个可测量体积的PN进行了至少7年的随访，基线时中位PN体积为238 mL（范围：2.3~4895ml）。结果显示，在57例PN中，有86%（n=49）的瘤体体积从基线值到最大评估值增加了20%以上；整体PN体积每年中位增长率为15.9%，在不同年龄段中，3~5岁患者PN增长速度最迅速，每年中位数增长率为35.1%，而最年长患者（11-25 岁）的增长率中位数仅为每年13.1%；PN评估体积达到最大值时中位PN体积为489 mL（范围：10.2~7210ml）[6]。我国中国医科大学附属第一医院曾报道过1例3岁NF1男性患者，该例患者于2020年5月臀部出现一处咖啡色斑片，后逐渐增多，2021年2月因腹胀就诊时完善影像学检查发现有椎管内及椎旁占位性病变，最终确诊为NF1-PN，遂行占位清除术，术后4个月复查时，发现腰骶椎前方及两侧、盆腔及膀胱周围、双侧盆壁关节周围多发团块状占位性病变，可见即使手术切除部分病灶，瘤体生长仍然十分迅速。早筛、早诊、早治是当前NF1-PN全病程管理的关键，不仅仅在于NF1-PN进展如此迅速，还因为NF1-PN在生长过程中可因为压迫、侵袭等原因引起多种并发症，并且NF1患者中出现PN恶变为恶性神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的发生率为8%~13%[8]。NF1-PN可发生于全身各处，最常发生在头颈部（38%）、四肢（22%）和躯干（17%）[9]。根据位置，PN可引起多种症状。有研究显示，88%的NF1患者在基线时至少有1种与PN相关的并发症，包括但不限于疼痛（37%）、外貌缺陷（32.9%）、膀胱/肠道功能障碍（19%）、运动功能障碍（19%）、视力损害（12%）[10]。这些功能障碍对NF1患者的整体生活质量（QOL）产生负面影响，并且与无PN或无症状PN的儿童相比，NF1和有症状的PN的儿童死亡率更高（0.5% vs 3.2%）[11]针对NF1-PN相关并发症，如未及时干预，随着病程进展其发生率可逐渐增高，并且几乎不会自行消退或好转，例如在上述纳入41名NF1-PN患者的纵向研究中，所有在基线时存在并发症的PN在评估体积最大值时仍存在并发症，57例PN中有30例在基线和最大值之间导致功能障碍的发病率有所增加[6]。对于疼痛、运动障碍这类NF1-PN最常见的并发症，该研究中的41名患者中有18名 （43%）在基线时需要一种或多种止痛药，当瘤体达到最大体积时增加到26名（63%），在57例PN中，有27例PN（47%）在基线和瘤体达到最大体积时需要增加止痛药数量；从基线至瘤体达到最大体积期间，导致运动障碍的PN数量从11例增长至22例，最常见的运动障碍为无力。头面部NF1-PN较为多见，当NF1-PN位于眶周时，即所谓的眼眶-眶周型丛状神经纤维瘤（Orbital-periorbital plexiform neurofibroma，OPPN），可致患者严重视力丧失，严重的面容畸形和功能障碍，甚至危及生命。据统计，约30%~56%PN累及眼部、眼睑、眼眶和眼眶周围等组织，上睑下垂为最常见的临床表现，几乎发生在所有 OPPN 患者中，其他常见眼部临床表现包括眼球突出、斜视、复视、视力减弱、青光眼、角膜溃疡及睑球黏连等[12]。此前国内曾报道过1例2岁10个月的NF1男性患者，其出生后即发现咖啡牛奶斑，逐渐增多，3月龄因癫痫发作就诊，基因检测显示NF1相关基因突变，近1年出现左侧眼睑下垂并逐渐加重[13]。摘要：1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种由NF1基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病，其全球发病率约为1/3000，约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变，约占所有神经纤维瘤病的96%
NF1以神经纤维瘤为特征性表型，其中PN是NF1中诊疗的重点和难点之一。PN生长迅速，在儿童患者中生长速度更快，并且其可出现于全身各处，从而导致多系统并发症，使疾病致畸率、致残率升高，甚至恶变后的MPNST还可严重影响患者生存期。因此针对NF1这种罕见病，需在多学科诊疗的基础上实现早筛、早诊、早治的管理目标，基于手术和靶向治疗药物，控制患者体征和症状。尽管这种疾病仍然无法治愈，期待未来能够找到更多有效且稳定维持的治疗方式控制肿瘤生长、降低并发症风险。
参考文献：[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021版）.[2] 中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组, 全国整形外科多中心研究平台. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）. 中国修复重建外科杂志, 2021, 35(11): 1384-1395.[3] Gutmann DH, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 23;3:17004[4] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组． Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) ［J］． 罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．[5] Anderson JL. Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol. 2015;132:75–86.[6] Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.[7] 许家宁，郭雅欣，王珊珊，等，丛状神经纤维瘤压迫泌尿系的I型神经纤维瘤病患儿［J].罕见病研究，2023, 2(2):186-190.[8] 任捷艺, 等. 中华整形外科杂志. 2020,36 (01)-83-87[9] Prada C E, Rangwala F A, Martin L J, et al. Pediatric plexiform neurofibromas: impact on morbidity and mortality in neurofibromatosis type 1[J]. J Pediatr, 2012,160(3):461-467.[10] Yang X, et al. Childs Nerv Syst. 2022 Aug;38(8):1513-1522[11] Fisher MJ, Blakeley JO, Weiss BD, et al. Management of neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas. Neuro Oncol. 2022 Nov 2;24(11):1827-1844.[12] 钟民衎, 等. 组织工程与重建外科. 2022;18(2):179-186[13] 中国罕见病联盟, 北京罕见病诊疗与保障学会神经纤维瘤病专家委员会. 神经纤维瘤病标准化诊疗项目 东区启动会.2024年11月10日[14] Needle MN, Cnaan A, Dattilo J, et al. Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma: the Children's Hospital of Philadelphia experience, 1974-1994. J Pediatr. 1997 Nov;131(5):678-82.审批编号 CN-149282 ；过期日期 2025-12-06
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来源：医学界神经频道
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