摘要：胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤，起病隐匿、侵袭性强、预后差。胆囊癌患者5年生存率仅为5%～20%。目前，根治性手术仍是胆囊癌唯一可能治愈的方法。胆囊癌曾被视为腹腔镜手术的禁忌证。近年来随着胆囊癌术前诊断水平的提高、手术技术和腹腔镜设备的进步，越来越多的临床医生探索
作者：黄慧聪,段键 ,卿哲,吴文琪,周立明,方禹竣
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2024, 30(11)
摘要
胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤，起病隐匿、侵袭性强、预后差。胆囊癌患者5年生存率仅为5%～20%。目前，根治性手术仍是胆囊癌唯一可能治愈的方法。胆囊癌曾被视为腹腔镜手术的禁忌证。近年来随着胆囊癌术前诊断水平的提高、手术技术和腹腔镜设备的进步，越来越多的临床医生探索和认可腹腔镜手术治疗胆囊癌的效果。本文对胆囊癌的腹腔镜手术治疗的最新进展进行综述。
胆囊癌是常见的胆道系统恶性肿瘤，5年生存率为5%～20% [ 1 ]。早期胆囊癌是指TNM分期0～Ⅱ期，仅限于固有层或肌层或肌肉周围结缔组织，尚未侵入浆膜层，肿瘤无远处转移，无淋巴结转移 [ 2 , 3 ]。目前，根治性手术是胆囊癌的重要治疗方法，而手术方式取决于肿瘤分期。根据美国癌症联合委员会第8版TNM分期，Tis为原位癌，T1为肿瘤侵及胆囊固有层或肌层。其中T1a为肿瘤侵及固有层，T1b为肿瘤侵及肌层。T2为肿瘤侵及肌肉周围结缔组织，尚未浸透浆膜或进入肝脏，其中T2a为肿瘤侵入胆囊腹膜侧肌周结缔组织，尚未浸透浆膜，T2b为肿瘤侵入胆囊肝侧肌周结缔组织，尚未侵及肝脏。T3为肿瘤侵犯浆膜和(或)直接侵及肝脏和(或)1个其他邻近器官 [ 4 , 5 ]。对于Tis和T1a期胆囊癌，可行单纯胆囊切除，达到根治目的。然而，对于T1b和T2a期胆囊癌，单纯胆囊切除还是扩大胆囊切除(包括区域淋巴结清扫和肝切除)，目前尚存在争议。
此外，对于T2b期胆囊癌行扩大胆囊切除术时，肝脏2 cm楔形切除还是肝Ⅳb段联合Ⅴ段切除也仍有争议。胆囊癌曾被视为腹腔镜手术的禁忌证，部分学者认为腹腔镜手术不能彻底清除病灶，并且会因气腹、套管重复操作和胆囊破裂导致肿瘤转移、切口种植 [ 6 , 7 ]。同时，腹腔镜手术还面临淋巴结清扫和肝切除等相关技术难题 [ 6 , 7 ]。但Steinert等 [ 8 ]实施的动物实验中，腹腔镜恶性肿瘤手术切口复发主要原因是肿瘤手术中破裂以及器械挤压等，而气腹的影响可以忽略不计。
另外，目前胃癌、结直肠癌、肝癌的大量相关研究结果表明，气腹并未增加肿瘤转移的风险 [ 9 ]。并且随着胆囊癌术前诊断水平的提高、手术技术和腹腔镜设备的进步，已有较多研究表明，腹腔镜胆囊癌根治性切除可获取与开腹手术相近甚至更多的淋巴结数目 [ 10 , 11 , 12 ]。此外，腹腔镜肝切除技术也不再是腹腔镜胆囊癌根治性切除的技术障碍。近年来早期胆囊癌的外科治疗，腹腔镜手术切除长期预后与开腹手术相当，而且具有创伤小、视野清晰、并发症少、恢复快等优点 [ 9 , 10 , 13 , 14 , 15 ]。本文就腹腔镜胆囊癌外科手术的最新进展进行综述，以期为临床提供参考。
一、Tis期胆囊癌
目前，对于Tis期胆囊癌，单纯胆囊切除即可达到根治目的，符合肿瘤学安全标准。研究证实，无论是腹腔镜胆囊切除还是开腹胆囊切除，其术后生存率均可达到95%～100%。而腹腔镜胆囊切除术的微创优势使其成为国内外临床医生的治疗首选 [ 6 , 9 , 16 ]。
二、T1期胆囊癌
尽管美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南仅将腹腔镜外科在胆囊癌治疗中的作用归为明确切除前的手术分期 [ 17 ]。但研究显示，对于T1a期胆囊癌患者，腹腔镜胆囊切除术后5年累积生存率可达95% [ 18 ]。另一项研究也显示，行腹腔镜胆囊切除术的T1a期胆囊癌患者，术后5年累积生存率可达95% [ 19 ]。更有研究显示，行腹腔镜胆囊切除术的T1a期胆囊癌患者，术后5年累计生存率高达100% [ 9 , 16 , 20 ]。鉴于上述研究结果，加上腹腔镜胆囊切除术的微创优势，国内外专家已达成共识，认为对于T1a期胆囊癌患者外科治疗，腹腔镜胆囊切除术是安全可行的 [ 9 ]。
然而，关于T1b期胆囊癌的外科治疗，NCCN指南支持行扩大胆囊切除术治疗 [ 5 ]。而日本肝胆胰外科学会发布的胆道癌治疗临床实践指南推荐单纯胆囊切除术，并且原则上推荐开腹胆囊切除 [ 21 ]。Jang等 [ 20 ]研究中，T1b期胆囊癌患者在无肝切除及常规淋巴结清扫的情况下，术后5年累积生存率高达98.2%，并且腹腔镜胆囊切除与开腹胆囊切除术后5年生存率无显著差异。有研究纳入536例T1b期胆囊癌患者，相比于单纯胆囊切除术，行扩大胆囊切除术能够显著改善患者的生存率。此外，腹腔镜胆囊切除与开腹胆囊切除长期生存预后无显著差异 [ 22 ]。另外，Butte等 [ 23 ]研究中，35%(5/14)的T1b期胆囊癌患者行单纯胆囊切除术后有残留病灶。这也提示了T1b期胆囊癌患者行扩大胆囊切除术可能是必要的。2019年Feng等 [ 16 ]分析了T1b期胆囊癌患者资料，在胆囊壁完整的基础上，腹腔镜胆囊切除术治疗并不会增加切口转移率，并且可达到与开腹胆囊切除相近的生存率。此外，在术后康复方面，腹腔镜胆囊切除术更具优势。Cao等 [ 24 ]研究中纳入8例T1b期胆囊癌患者，腹腔镜胆囊癌根治性切除在生存率、复发率、无病生存率、淋巴结清扫数量方面与开腹手术相当，并且在术中出血量、手术时间、术后住院时间、术后进食时间方面更优。有研究者对意外胆囊癌再行腹腔镜根治术进行了探索，过高的中转开腹率终止了研究 [ 25 ]。但Jin等 [ 13 ]研究分析了T1期意外胆囊癌，首次治疗为腹腔镜的患者再行胆囊癌根治术，腹腔镜与开腹手术5年累积生存率和无病生存率无明显差异，且腹腔镜手术可明显减少术中出血量及缩短术后住院时间。同时该研究还发现，因腹腔粘连严重无法分离而中转开腹率也较研究早期明显下降。基于已报道的多个理想研究结果，国内外临床医学专家认可T1b期胆囊癌患者行腹腔镜胆囊癌根治性切除术的效果 [ 9 ]。
三、T2期胆囊癌
对于T2期胆囊癌，目前NCCN指南建议行扩大胆囊切除术，包括胆囊切除术联合区域淋巴结清扫联合肝脏楔形切除或肝Ⅳb联合Ⅴ段切除 [ 5 ]。尽管腹腔镜胆囊癌根治性切除治疗T2期胆囊癌仍有争议，但随着多家大型医疗机构的探索并且取得良好效果，越来越多的临床医学专家认同腹腔镜胆囊癌根治性切除治疗T2期胆囊癌患者的疗效 [ 9 ]。
2010年Gumbs和Hoffman [ 26 ]对T2期胆囊癌的探索研究表明，腹腔镜胆囊癌根治性切除术与开腹手术的近期疗效及远期生存结果相当，但需要指出的是，该研究只纳入了3例患者，不排除偶然性。Itano等 [ 27 ]研究中纳入33例T2期胆囊癌患者，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在手术时间、淋巴结清扫数量、3年累积生存率、3年无复发生存率方面无显著差异，但腹腔镜切除术中失血量较少、术后住院时间较短。与开腹手术相比，T2期胆囊癌患者腹腔镜根治性切除1、3年累积生存率与其相近 [ 28 ]。但Agarwal等 [ 29 ]研究纳入70例T2期胆囊癌患者分析发现，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在术中失血量、术后复发率、死亡率方面相似，但腹腔镜手术时间较长，淋巴结清扫数目较少。2019年有研究分析了147例T2期胆囊癌患者，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在无病生存率、累积生存率、并发症发生率方面相似，但腹腔镜术后住院时间更短 [ 7 ]。Feng等 [ 16 ]关于T2期胆囊癌的回顾性研究也得出相似结果，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在手术时间、术中失血量、术后并发症、R 0切缘、肿瘤相关死亡、淋巴结清扫数量方面无显著差异，同时术后1、3、5年累积生存率也无显著差异，但腹腔镜手术术后活动时间、术后进食时间、拔除引流管时间均明显早于开腹手术。
随着腹腔镜的进一步发展，大量研究探索了腹腔镜在T2期胆囊癌中的应用。Navarro等 [ 30 ]研究分析了183例T2期胆囊癌患者，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除术后5年累积生存率和无复发生存率无显著差异，但腹腔镜手术术中失血量少、住院时间短、并发症少、辅助化疗开始早。同时，与无肝切除和区域淋巴结清扫相比，行肝切除和区域淋巴结清扫无生存优势。一项荟萃分析中，相比于开腹胆囊癌根治性切除，腹腔镜胆囊癌根治性切除手术时间及住院时间明显缩短、术中出血量也减少、术后并发症发生率更低，但术后5年累积生存率及无复发生存率相当 [ 31 ]。另外，一项多中心研究中，T2期意外胆囊癌再次手术治疗，腹腔镜胆囊癌根治性切除术后3年累积生存率更高，同时腹腔粘连程度更轻 [ 32 ]。AlMasri等 [ 33 ]回顾性研究分析显示，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在淋巴结清扫数量上无差异，而且腹腔镜手术中位总生存期高于开腹手术。
一项荟萃分析表明，对于T2期胆囊癌患者，腹腔镜胆囊癌根治性切除术后1、2年累积生存率高于开腹手术，3、5年累积生存率及无复发生存率与开腹手术相似。此外腹腔镜手术术中出血量更少、手术时间及住院时间更短、术后进食时间更早 [ 34 ]。Cho等 [ 35 ]纳入81例T2期胆囊癌患者的研究发现，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除术后3年累积生存率、无病生存率、淋巴结清扫数量、术后并发症发生率方面无显著差异，但腹腔镜手术时间及住院时间缩短。Lee等 [ 36 ]纳入44例T2期胆囊癌患者的回顾性研究中，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在手术时间、术中失血量、术中输血量、术后并发症、住院时间、死亡率、术后3年累积生存率方面无显著差异，但腹腔镜手术后5年累积生存率高于开腹胆囊癌根治性切除术。同时，该研究中，首次行腹腔镜胆囊切除术后偶发的意外胆囊癌患者，行二次手术时，未见切口部位肿瘤种植。
2023年Jin等 [ 13 ]研究中分析了201例意外胆囊癌患者，T2期胆囊癌患者中腹腔镜和开腹根治性再切除术后3年累积生存率和无病生存率相近。腹腔镜手术虽然时间长，但住院时间更短，术中失血更少，且腹腔粘连轻。另外一项荟萃分析中，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除术后累积生存率、无病生存率、无复发生存率、手术时间无显著差异。对T2期胆囊癌患者进行亚组分析，腹腔镜手术术后并发症更少、术中出血量更少、引流管拔除更早、饮食恢复时间更早 [ 10 ]。相反，另一项荟萃分析中，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除手术时间、术中失血量、术后并发症、术后住院时间、R 0切除率、累积生存率等无显著差异。但对T2期胆囊癌患者进行亚组分析，腹腔镜手术术后无病生存率高于开腹手术 [ 14 ]。Fontana等 [ 15 ]研究分析了75例胆囊癌患者资料，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除术后3年累积生存率、死亡率、胆漏率无明显差异。然而，腹腔镜手术术中失血量更少、住院时间更短、淋巴结清扫数量更多，但手术时间相对较长。鉴于以上研究结果，国内外学者认为腹腔镜胆囊癌根治性切除术应用于T2期胆囊癌患者是安全可行的 [ 9 ]。
四、T3期胆囊癌
对于T3期胆囊癌，随着国内外腹腔镜经验丰富中心尝试开展腹腔镜胆囊癌根治性切除术，有文献报道了其近期、远期疗效不亚于开腹胆囊癌根治性切除。但考虑到其手术的复杂性，《腹腔镜胆囊癌根治性切除专家共识(2023)》建议条件不成熟的中心选择开腹胆囊癌根治性切除，而谨慎选择的部分T3期胆囊癌患者，可在腹腔镜经验丰富中心尝试性开展腹腔镜胆囊癌根治性切除术，但若术中出现困难应及时中转开腹 [ 9 ]。
Feng等 [ 16 ]研究分析了24例T3期胆囊癌患者，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除术后5年累积生存率相似。一项荟萃分析表明，对于T3期胆囊癌患者，腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除在术后并发症发生率、死亡率、淋巴结清扫数量、R 0切除率方面无显著差异，但腹腔镜术后1、2年累积生存率更高 [ 37 ]。Dou等 [ 12 ]研究纳入63例T3期胆囊癌患者，分析显示腹腔镜手术不仅术中出血少、术后住院时间短，而且1年累积生存率高于开腹胆囊癌根治性切除术，但手术时间相对较长。随后该团队纳入更多T3期胆囊癌患者(99例)，分析表明腹腔镜与开腹胆囊癌根治性切除术后1年累积生存率、清扫淋巴结数量、术后并发症发生率无显著差异。腹腔镜手术术中出血较少、术后住院时间较短，但手术时间较长。结果与之前相似，但更具说服力。同时，先前研究与本次研究中手术时间亚组分析，本次手术时间较先前减少 [ 38 ]。这也间接提示尝试探索腹腔镜胆囊癌根治性切除术的必要性。另外，一项荟萃分析中，T3期胆囊癌腹腔镜与开腹根治性切除术后3、5年累积生存率相似。此外，腹腔镜手术术后2年累积生存率高于开腹手术，且手术时间、住院时间更短，术中失血较少，死亡率较低 [ 34 ]。基于以上研究结果，可在腹腔镜经验丰富的中心谨慎选择T3期胆囊癌患者，并尝试性开展腹腔镜胆囊癌根治性切除术 [ 9 ]，以积累更多临床经验，使胆囊癌患者获益。
五、意外胆囊癌
意外胆囊癌是指胆囊切除术前已行影像学和实验室检查且未获得胆囊癌诊断依据，但术中或术后病理证实为胆囊癌 [ 4 ]。虽然意外胆囊癌多处于早期阶段，但专家认为除pT1a(病理分期)胆囊癌外的意外胆囊癌患者，应全面评估后再次行根治性切除(根据术中冰冻病理情况，力争做到R 0切除)，对改善患者预后具有积极作用 [ 4 , 9 , 13 , 14 , 39 , 40 ]。pT1b、pT2、pT3期胆囊癌患者再次行根治性切除术后5年累计生存率明显优于单纯胆囊切除者 [ 13 , 14 , 39 , 40 ]。然而，目前就意外胆囊癌再手术的时机尚无统一意见。既往研究表明，意外胆囊癌再手术时机在术后4～8周为宜，但也有推荐术后4周内的，还建议2周内为宜 [ 41 , 42 ]。另外，目前就再行根治性切除时是否切除Trocar孔仍不明确(首次腹腔镜打孔后是否有切口种植转移)，但部分研究显示，再次手术时切除Trocar孔并不能改善患者预后，不推荐常规切除 [ 13 , 39 ]。
鉴于再次行根治性切除术的操作复杂性，《腹腔镜胆囊癌根治性切除专家共识(2023)》建议首选开腹再次根治性切除术治疗意外胆囊癌患者 [ 9 ]。但随着腹腔镜手术技术的发展及经验的积累，意外胆囊癌患者再次行腹腔镜手术淋巴结清扫数目、手术切缘、术后并发症发生率、累积生存率与开腹胆囊癌根治性切除术相当 [ 13 , 32 , 39 , 40 ]。这提示意外胆囊癌腹腔镜再次根治性切除可在腹腔镜经验丰富的中心尝试性开展，但若术中出现困难应及时中转开腹。
六、结语
胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤，早期患者多无症状，再加上胆囊壁自身解剖结构复杂，缺乏黏膜下层和肝侧浆膜，因此术前难以准确诊断及准确预测肿瘤侵袭的深度。目前，根治性手术仍是胆囊癌唯一可能的治愈方法。尽管腹腔镜手术曾被视为胆囊癌根治性切除的禁忌，但随着胆囊癌术前诊断水平的提高、手术技术和腹腔镜设备的进步，越来越多的学者积极探索腹腔镜手术在胆囊癌根治性切除中的应用价值。在微创手术经验丰富的中心，通过术前严格筛选患者，以及严格术中操作，腹腔镜手术应用于早期胆囊癌根治性切除是安全可行的，对比开腹手术显现出了优势。然而，目前关于腹腔镜胆囊切除的众多研究为单中心、小样本回顾性研究，缺乏高级别证据支持，仍需要开展前瞻性、大样本、多中心、随机对照临床试验，进一步分析腹腔镜胆囊切除术的效果，从而使患者获益最大化。
参考文献【略】
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