摘要：那天，一位神色匆匆的患者来到浙大邵逸夫医院肾内科门诊，一进门就焦急地向徐立晨医生询问：“徐医生，听说针对我这病有新药问世了，是真的吗？”
相关病例
那天，一位神色匆匆的患者来到浙大邵逸夫医院肾内科门诊，一进门就焦急地向徐立晨医生询问：“徐医生，听说针对我这病有新药问世了，是真的吗？”
惊恐不已
确诊肾病晚期
徐医生闻声抬头一看，原来是老病人孟总（化名）。孟先生今年39岁，正值壮年，且事业有成，作为一家实体企业的老总，他平日里总是忙于业务，对身体不太在意，总觉得不会有大病找上门来，平时也不体检。遇到头疼脑热的小毛病，他也只是随便吃点感冒药或硬扛过去。然而，半年前的一天，他突然出现了高热、咳嗽和咽痛的症状，实在挺不过去，这才来到医院就诊。检查结果却让他大吃一惊：血肌酐高达589μmol/L（正常参考范围57~97μmol/L），经过肾穿刺活检，他被确诊为“IgA肾病，CKD5期”。
更糟糕的是，他的大部分肾小球已经硬化。这个消息如同晴天霹雳，让孟先生陷入了极度恐慌，他担心自己很快就需要接受血液透析治疗，因此整日忧心忡忡，寝食难安，心理压力极大。
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新药带来新希望
坚持治疗显成效
自那以后，孟先生格外重视自己的身体，每个月都准时来门诊报到，积极配合治疗。好在经过一系列努力，他的病情确实有所好转，然而全身糖皮质激素治疗所带来的副作用却让他难以忍受，停药后血肌酐值又再次攀升。最近，他从网上了解到有一种治疗IgA肾病的新药，名字叫“布地奈德肠溶胶囊（Nefecon，耐赋康）”，就特地前来咨询并希望用上这款药。
徐医生仔细评估了他的病情，认为尝试新药或是一个可行的选择。
他解释道，对于IgA肾病患者而言，早发现、早干预对于预后至关重要。然而，鉴于孟先生的病情已进入CKD5期，因此新药的最终疗效在他身上如何尚属未知，此外，该药物的价格也不便宜。徐医生建议孟先生在决定前务必慎重考虑。
但孟先生的态度非常坚定，他强烈表达了使用新药的意愿。面对患者的坚持，徐医生耐心地为他讲解了药物的用法、用量、可能产生的副作用以及需要注意的事项。孟先生如愿用上了药物，并严格按照医嘱每天按时服用。经过三个月的治疗，他的血肌酐值从450μmol/L降到350μmol/L，这意味着他离需要进行血液透析的那天又远了一步，他感到相当满意。
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孟先生说很多人可能
还不了解这个新药的存在
希望能通过我们的介绍
让更多人受益
接下来，让我们一同深入了解
这种危害性极大的IgA肾病
以及目前该病在治疗方面
所取得的进展
01 IgAN
IgA肾病是什么？
IgA肾病（IgAN）最早由Jean Berger于1968年首先描述，该病特征是肾小球系膜区存在以免疫球蛋白A（IgA）沉积为主的肾小球疾病，是个病理学诊断[1]。
看，亮绿色的就是它
IgA肾病
为什么会得IgA肾病？
主流观点是“四重打击”学说，意思是个体在遗传环境、感染等因素作用下，免疫失衡，半乳糖缺乏的IgA1（Galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）及免疫复合物在肾脏沉积造成免疫损伤[2]。
流行病学上
IgAN在亚洲发病率最高，达39.5%，欧洲22.1%，北美11.8%，拉丁美洲6.1%，非洲2.8%[3]。
IgA肾病的危害
在诊断后20年内，约40%未经治疗的患者最终可发展为终末期肾病（ESRD）[4]。
IgA肾病的症状有哪些？
包括尿色改变如血尿、茶褐色尿、夜尿增多、泡沫尿、腰酸、水肿、高血压、肾功能损害等。还有很大一部分患者无明显症状，仅体检发现异常。
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02 IgAN
IgA肾病的诊断&治疗药物
诊断
主要依靠肾穿刺病理诊断。
治疗药物
包括传统治疗以及近年来的新兴疗法。
传统治疗
ACEI/ARB：根据KDIGO指南建议，所有尿蛋白水平>0.5g/d的IgAN患者都应使用RAS抑制剂，无论其血压值如何。
此类药物也是常用的降压药物，比如大家耳熟能详的沙坦、普利这一类的药物。
糖皮质激素：在经过90天的优化支持治疗后，如尿蛋白仍高于1g/24h，则应考虑对高风险患者为期6个月的糖皮质激素治疗。副作用：向心性肥胖、骨质疏松、免疫力下降、血糖升高、消化道溃疡、电解质紊乱等。
硫酸羟氯喹：一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期临床研究表明，治疗6个月，羟氯喹组蛋白尿下降48.4%，不良反应轻微。
环磷酰胺：主要用于快速进展IgAN患者，联合糖皮质激素治疗，不推荐用于非快速进展型IgAN。
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IgAN新兴疗法
补体抑制剂
补体因子B抑制剂：Ipatacopan，剂量200mg/次，每日2次，Ⅱ期临床试验发现，治疗3个月和6个月，治疗组较安慰剂组尿蛋白分别下降31%和41%。
抗补体C5 siRNA：Cemdisiran600毫克，皮下注射，Q4W，24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）下降达37.4%。
靶向APRIL的药物
Sibeprenlimab等靶向APRIL的药物，可抑制血清IgA水平，减少肾脏免疫沉积。Sibeprenlimab目前正在进行3期临床试验，已经显示出良好的降低蛋白尿和肾功能保护作用。
内皮素受体
endothelin receptor antagonists，ETA-R
美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准司帕生坦FILSPARI（Sparsentan）用于快速进展的IgA肾病的治疗，目前第3阶段RCT研究正在进行。
SGLT-2抑制剂
这类药物有达格列净、恩格列净等。DAPA-CKD研究证实，与安慰剂相比，达格列净可降低肾脏复合事件发生风险71%，降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）达26%。
布地奈德肠溶胶囊
一种靶向释放于回盲部Peyer’s结的B细胞免疫调节剂，专门针对IgA的粘膜产生，降低循环IgA免疫复合物和肾小球膜IgA的沉积，从而达到治疗的目的[5]。获得包括美国食品药品监督管理局、中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于成人原发性IgA肾病的治疗。
药物说明书
布地奈德肠溶胶囊
效果如何
2024版KDIGO IgA肾病指南（公开审核版）唯一推荐的用于减少或预防Gd-IgA1或IgA免疫复合物水平的药物。根据全球III期临床研究数据，耐赋康能显著延缓肾小球滤过率（eGFR）的下降，降低尿蛋白，最大幅度可降低蛋白尿51.3%，保护肾功能，2年期间中国患者减少约66%的肾功能恶化，改善镜下血尿，延缓12.8年进展至肾衰竭或透析[6]。
用法用量
推荐疗程为9个月，剂量为16mg，每日口服一次。后续根据医生的判断视情况而定，请遵医嘱。
用药注意事项
胶囊应在早晨餐前至少1小时整颗吞下。请勿打开、压碎或咀嚼。如果漏服，请在下一个预定时间服用规定的剂量，请勿将剂量加倍。
安全性如何？
一项针对Nefecon上市后副作用的分析显示，安全性高，副作用轻，1515例患者中，无严重副作用，仅有粉刺、高血压、面部肿胀和体重增加被认为是中度临床优先事件[7]。
浙大邵逸夫医院肾脏科负责人吴俊男主任指出：像孟先生这样症状不明显，查出来就是肾脏病晚期的患者很多。所以要重视体检，要查尿常规、肾功能，如有异常及早到肾脏病专科就诊。IgA肾病危害大，随着发病机制逐渐被阐明，很多新型药物如针对APRIL、浆细胞、补体系统和内皮素等靶点的分子靶向药将逐步进入临床，但早发现、早治疗是关键！
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参考文献：
1．Rout P, Limaiem F, Hashmi MF. IgA Nephropathy (Berger Disease). 2024.
2．Suzuki Y. B cell targeting in IgA nephropathy. Nephrology (Carlton) 2024, 29 Suppl 2: 39-43.
3．Barbour SJ. The epidemiology of IgA nephropathy: East versus West. Nephrology (Carlton) 2024, 29 Suppl 2: 65-67.
4．Tomino Y. My journey on the path to understanding IgA nephropathy: From bench to bedside. Nephrology (Carlton) 2024, 29 Suppl 2: 51-54.
5．Barratt J. Mucosal targeting in IgA nephropathy targeting the gut associated lymphoid tissue. Nephrology (Carlton) 2024, 29 Suppl 2: 34-36.
6．Lafayette R, Kristensen J, Stone A, Floege J, Tesar V, Trimarchi H, et al. Efficacy and safety of a targeted-release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2-year results from a randomised phase 3 trial. Lancet 2023, 402(10405): 859-870.
7．Wang J, Zhang Z, Liu X, Shi S, Lv J, Zhang Y, et al. Exploring Novel Adverse Events of Nefecon. Kidney Int Rep 2024, 9(9): 2705-2717.
作者：谢祥成 徐立晨 张树超
孟娇 贾文娟 陆明晰 吴俊男
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来源：邵逸夫医院一点号