摘要：一项近日发表在The New England Journal of Medicine的工作报道基因编辑领域的一项重要突破，通过定制的单碱基编辑系统（base editor）[1]原位修复了婴儿的致病基因，从而实现了真正意义上的“底层治疗”，为众多其它遗传相关疾

一项近日发表在The New England Journal of Medicine的工作报道基因编辑领域的一项重要突破，通过定制的单碱基编辑系统（base editor）[1]原位修复了婴儿的致病基因，从而实现了真正意义上的“底层治疗”，为众多其它遗传相关疾病的治疗带来新希望[2]。

该项工作治疗的疾病是一种罕见常染色体隐形遗传病-氨甲酰磷酸合成酶I缺乏症(carbamoyl phosphate synthetase I deficiency,CPS1D)，它的病理是CPS1基因功能缺失变异导致的氨代谢紊乱[3], [4]。该base editor就直接矫正患者突变的位点，实现了病人饮食的正常化和药物剂量的降低[2]。

CPS1的功能缺失变异导致氨代谢紊乱[2]。

该项工作使用的base editor基因编辑系统[2]。

定制基因编辑整体工作流程[2]。

动物模型等实验验证该base editor系统的精准高效编辑[2]。

病人接受该base editor基因编辑治疗后，多层面关键临床数据显示疾病改善[2]。

该项工作的通讯作者是来自宾夕法尼亚大学医学院的Kiran Musunuru；2025年5月15日发表在The New England Journal of Medicine[2]。

作者们表示需要更长时间的追踪来检验该基因编辑治疗的安全和有效性[2]。

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这种真正意义上的“原位修复”是重要优点，有别于之前其它的基因编辑治疗，因为那些绝大部分类似“血管搭桥”，通过操纵致病基因关联的生物通路来缓解疾病[5]–[7]。

不过这种定制的基因编辑治疗的扩展性是个问题，毕竟该项工作中的病人基本上是“总统级”待遇，不仅各种审批特事特办，甚至有定制的非人灵长类动物试验（虽然后续有可能豁免[2]），通过完整基因的插入实现的基因编辑[8]有望“平民化”治疗。

最后需要指出该项工作有别于“人类胚胎编辑”，它基本没有生殖系编辑的风险[2], [9]，选择婴儿只不过这是婴儿期发作的严重遗传病而已，和成人基因编辑治疗没有本质的区别。

参考文献：

[1] A. C. Komor, Y. B. Kim, M. S. Packer, J. A. Zuris, and D. R. Liu, “Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage.,” Nature, vol. 533, no. 7603, pp. 420–424, May 2016, doi: 10.1038/nature17946.

[2] M. Kiran et al., “Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease,” N. Engl. J. Med., vol. 0, no. 0, May 2025, doi: 10.1056/NEJMoa2504747.

[3] A. I. Martínez, I. Pérez-Arellano, S. Pekkala, B. Barcelona, and J. Cervera, “Genetic, structural and biochemical basis of carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency,” Mol. Genet. Metab., vol. 101, no. 4, pp. 311–323, 2010, doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2010.08.002.

[4] S. Nettesheim et al., “Incidence, disease onset and short-term outcome in urea cycle disorders –cross-border surveillance in Germany, Austria and Switzerland,” Orphanet J. Rare Dis., vol. 12, no. 1, p. 111, 2017, doi: 10.1186/s13023-017-0661-x.

[5] H. Frangoul et al., “Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease.,” N. Engl. J. Med., vol. 390, no. 18, pp. 1649–1662, May 2024, doi: 10.1056/NEJMoa2309676.

[6] F. Locatelli et al., “Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia.,” N. Engl. J. Med., vol. 390, no. 18, pp. 1663–1676, May 2024, doi: 10.1056/NEJMoa2309673.

[7] D. M. Cohn et al., “CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema.,” N. Engl. J. Med., vol. 392, no. 5, pp. 458–467, Jan. 2025, doi: 10.1056/NEJMoa2405734.

[8] I. P. Witte et al., “Programmable gene insertion in human cells with a laboratory-evolved CRISPR-associated transposase,” Science (80-. )., vol. 388, no. 6748, p. eadt5199, May 2025, doi: 10.1126/science.adt5199.

[9] R. G. Lee et al., “Efficacy and Safety of an Investigational Single-Course CRISPR Base-Editing Therapy Targeting PCSK9 in Nonhuman Primate and Mouse Models.,” Circulation, vol. 147, no. 3, pp. 242–253, Jan. 2023, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062132.

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来源：剧人之力