Nat Aging丨宋伟宏、张韵团队揭示GLP-1受体激动剂防治阿尔茨海默病新机制

摘要：胰高糖素样肽-1(GLP-1) 是由小肠 L 细胞分泌的一种葡萄糖依赖性肠促胰素，对维持人体血糖浓度至关重要。 GLP-1 促进胰岛素合成和分泌、抑制胰高糖素分泌从而降低血糖。 GLP-1 亦可以抑制食欲并减缓胃排空。 GLP-1 受体激动剂（ GLP

胰高糖素样肽-1(GLP-1) 是由小肠 L 细胞分泌的一种葡萄糖依赖性肠促胰素，对维持人体血糖浓度至关重要。 GLP-1 促进胰岛素合成和分泌、抑制胰高糖素分泌从而降低血糖。 GLP-1 亦可以抑制食欲并减缓胃排空。 GLP-1 受体激动剂（ GLP-1RAs ）已用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症。有研究提示 GLP-1RAs 具有潜在的神经保护作用。然而， GLP-1RAs 是否能够用于防治阿尔茨海默病是亟待解答的问题。

2025 年 5 月 20 日，温州医科大学老年研究院院长、瓯江实验室主任宋伟宏院士和南京大学医学院附属鼓楼医院张韵研究员团队在Nature Aging在线发表题为Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice的研究论文，该研究发现GLP-1RA通过激活细胞能量代谢重要通路AMPK，显著降低AD核心病理特征，并有效改善认知功能障碍。这一发现不仅阐明了 GLP-1RA 神经保护作用的关键分子机制，亦为开发基于代谢调控的 AD 靶向治疗策略提供了新方向。

GLP-1 受体在中枢神经系统中呈现广泛分布特征，包括在海马与前额叶皮层等认知功能相关脑区具有显著表达。然而，其调节认知功能的具体机制尚不明晰。该研究发现 AD 患者或模型小鼠外周血中的 GLP-1 水平显著降低，且表达水平与 PET-MR 检测显示的脑内 Aβ 斑块沉积量呈现显著负相关性。这一发现提示 GLP-1 信号通路功能障碍可能在 AD 的病理进程中发挥重要作用。

研究人员进一步使用 GLP-1 受体激动剂 Exendin-4 （艾塞那肽）或 Tirzepatide （替尔泊肽）增强 GLP-1 信号通路后，发现其可上调钙调蛋白激酶激酶 2 （ CaMKK2 ），从而激活 AMPK 信号通路。作为细胞能量代谢的关键调控因子， AMPK 在维持细胞能量稳态中具有核心作用。激活后的 AMPK 通过两种途径调控 Aβ 代谢： 1 ）抑制 NF- κB 信号通路，降低 β- 分泌酶（ BACE1 ）的转录调控，继而减少 BACE1 酶的生成及其介导的淀粉样前体蛋白（ APP ）的剪切和 Aβ 的产生； 2 ）显著增强小胶质细胞的吞噬功能，促进 Aβ 清除。

同时， GLP-1RAs 还能通过提升星形胶质细胞和神经元中的 AMPK 活性，改善其能量代谢状态，并增强星形胶质细胞与神经元之间的代谢协同作用。这些多靶点效应最终显著减少了 AD 模型小鼠脑内的 Aβ 生成和斑块沉积，有效改善了其认知功能。

这些发现不仅从分子机制层面证实了 GLP-1RA 通过调节糖脂代谢通路改善神经退行性病变的作用靶点，进一步构建了代谢干预与神经保护协同调控的理论体系。研究结果为GLP-1RAs在阿尔茨海默病防治领域的临床应用转化提供了关键实验证据，将有力推动相关临床实验的开展和适应症拓展。