摘要：Tau 在几种神经退行性疾病（统称为 tau 病）中起着至关重要的作用。因此，针对 tau 中的潜在病理变化可以实现有用的治疗干预。然而，tau 并不是一个容易靶向的靶点，因为它与微管和其他细胞成分动态相互作用，这对 tau 靶向药物提出了挑战。在 tau 蛋

Tau 在几种神经退行性疾病（统称为 tau 病）中起着至关重要的作用。因此，针对 tau 中的潜在病理变化可以实现有用的治疗干预。然而，tau 并不是一个容易靶向的靶点，因为它与微管和其他细胞成分动态相互作用，这对 tau 靶向药物提出了挑战。在 tau 蛋白病中，病理性 tau 聚集体的形成伴随着特定位点磷酸化的增加。因此，能够调节 tau 聚集和 tau 磷酸化这两个方面的候选药物可能优于机制受限的候选药物。在实验上，这需要通过系统地确定潜在候选药物对基因表达和蛋白质磷酸化的影响来检测神经元的激酶组活性。这可以通过对细胞进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析来实现，一方面，这可以识别 tau 磷酸化的变化，另一方面，可以通过激酶富集分析将识别出的磷酸化位点与最有可能导致蛋白质磷酸化降低的激酶活性降低联系起来。事实上，对候选药物的相应分析表明，它降低了富含脯氨酸的 tau 区域的 tau 磷酸化，该区域参与调节 tau 聚集和 tau-微管相互作用，并诱导 tau 激酶活性降低。

来自德国奥斯纳布吕克大学Roland Brandt团队认为，虽然细胞模型很有前景，但仍有改进空间。首先，细胞模型基于啮齿动物细胞中人类 tau 构建体的外源表达，这意味着细胞仍然表达内源性啮齿动物 tau 的背景。啮齿动物 tau 的序列和表达的异构体与人类 tau 不同，这可能与 tau 蛋白病的发展有关，啮齿动物 tau 可能会调节外源表达的人类 tau 构建体的作用。此外，人类神经元的反应可能与啮齿动物细胞不同，因为它们的发育时间线也非常不同。因此，可以使用从具有致病性 tau 突变的患者来源诱导多能干细胞分化而来的人类神经元（例如来自 FTDP-17 患者的神经元）来改进神经元模型。然而，即使有了这样的改进，也会出现另一个限制：tauopathies 是与年龄相关的疾病，而年龄增长是主要的风险因素。目前，基于诱导多能干细胞的模型无法反映老化的神经元，而且培养时间也不能无限期延长。当然，还必须考虑到，分离的神经元培养物永远不会反映真实大脑中发生的神经元和非神经元细胞类型之间相互作用的复杂性，而且为什么 tau 病理在选定的大脑区域中以刻板的方式发展仍然存在争议。在这方面，细胞间 tau 扩散也可能发挥重要作用。如果确实如此，成功的治疗也必须考虑到这一方面。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年 2月 2 期发表。

文章来源：Bakota L, Brandt R (2026) Towards mechanism-based tau-targeted therapies. Neural Regen Res 21(2):687-688. doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01240

来源：中国神经再生研究杂志