Nat Aging | 李蓉/潘恒/于洋团队解析子宫内膜衰老新机制

摘要：生育年龄推迟已经成为生殖健康面临的严峻挑战之一。女性生育力减退与年龄密切相关，同时高龄生育会导致妊娠风险增加。尽管，卵巢功能衰退和卵母细胞老化是导致高龄妊娠失败的重要因素，但是临床研究已证实，在卵母细胞捐赠的移植周期中，供体年龄仍

生育年龄推迟已经成为生殖健康面临的严峻挑战之一。女性生育力减退与年龄密切相关，同时高龄生育会导致妊娠风险增加。尽管，卵巢功能衰退和卵母细胞老化是导致高龄妊娠失败的重要因素，但是临床研究已证实，在卵母细胞捐赠的移植周期中，供体年龄仍是决定胚胎着床率和临床妊娠率的关键因素。然而，关于子宫内膜对高龄妊娠结局的影响仍存在争议，核心问题是高龄女性内膜的容受性变化及其调控机制尚不清楚。

近日，来自北京大学第三医院的李蓉/潘恒/于洋团队在 Nature Aging 杂志上发表题为

Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss的研究论文，基于北京大学第三医院生殖医学中心接受胚胎植入前遗传学检测（ PGT-A ）整倍体胚胎移植患者的临床数据分析，证实子宫内膜容受性异常是导致高龄患者妊娠率降低的核心要素通过 CUT&Tag 与 RNA-seq 联合测序，提出子宫内膜衰老伴随组蛋白 H3K27ac 和孕酮激素受体 PGR 功能异常的新机制。该研究不仅为明确高龄患者子宫内膜容受性受损机制提供新的理论依据，也对临床上建立更加安全、高效的辅助生殖体系具有重要意义。

团队纳入北京大学第三医院生殖医学中心 1149 例接受胚胎植入前遗传学检测（ PGT-A ）的患者临床妊娠数据，根据国际妇产科联盟（ FIGO ）年龄分层标准，以 35 岁为界将患者分为年轻组和高龄组。通过严格控制胚胎质量混杂因素后，发现高龄组活产率显著低于年轻组。这一结果证实子宫内膜功能异常是导致高龄妊娠失败的重要因素。

子宫内膜容受性异常是子宫内膜功能障碍的重要特征之一，其表现为广泛的形态学和分子水平改变。上皮细胞和基质细胞的协同变化对建立子宫内膜容受性，实现子宫内膜与胚胎植入的同步化至关重要。本研究通过收集患者分泌期子宫内膜样本进行相关检测，发现高龄患者子宫内膜腔上皮细胞异常增殖和基质细胞蜕膜化功能紊乱，雌激素受体（ ERα ）和孕激素受体（ PGR ）表达水平显著下降。这些发现从组织形态学和分子生物学层面证实了高龄患者子宫内膜容受性障碍的病理基础，为临床诊疗提供了重要理论依据。

进一步，通过整合分析子宫内膜衰老相关差异基因与组蛋白修饰靶基因的调控网络，提出 H3K27ac 是调控子宫内膜衰老的关键表观遗传因子。研究显示：（ 1 ）高龄患者子宫内膜基质和上皮细胞均呈现显著的 H3K27ac 修饰水平降低；（ 2 ） CUT&Tag 测序数据证实 H3K27ac 直接调控 PGR 基因的转录活性；（ 3 ）体外功能实验表明，通过干预基质细胞 H3K27ac 可显著抑制 PGR 表达水平。