摘要：神经调控是医学中发展最快的领域之一，已经部署在数十万患有各种神经系统疾病的患者中，其市场预计到2025年将达到78 亿美元。传统的神经刺激技术如深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS），和经颅电流刺激（tCS），通过有针对性地施加电流或磁场来调节大脑活动。尽
背景介绍
神经调控是医学中发展最快的领域之一，已经部署在数十万患有各种神经系统疾病的患者中，其市场预计到2025年将达到78 亿美元。传统的神经刺激技术如深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS），和经颅电流刺激（tCS），通过有针对性地施加电流或磁场来调节大脑活动。尽管这些技术在调节神经活动方面有效，但它们也面临一些挑战。主要问题包括选择性靶向特定神经回路或细胞类型的能力有限，以及难以在某些大脑区域实现精确的空间分辨率。这些问题主要源于DBS所需的侵入性植入手术以及TMS和tCS需要直接接触头皮的大型刺激器。近年来基于遗传学的神经调控方案能够以高时空分辨率选择性地操纵特定细胞群的活动，为探测细胞生物学机制、解析神经元投射通路、绘制神经图谱以及精确治疗神经和精神疾病提供了前所未有的机会。相对于传统的神经调控方案，其有三点特殊的优势。首先，量身定制的遗传学工具可以精确控制专门的突触机制，确保神经调控的保真度并有利于实现多模态神经调控。其次，通过精准调控神经元亚群的功能连接，可以最好地理解神经系统的复杂线路；精准神经激活可以揭示两个神经元群体之间的突触连接，而神经抑制使我们能够破译突触在信号传播、网络振荡、计算和行为中的作用。第三，独特的操作方案使得微创甚至是无创神经调控成为可能；无线递送的物理场可以以非破坏性的形式穿透组织有利于实现安全的神经调控。
近日，南京理工大学冯章启/东南大学王婷科研团队在《Advanced Science》期刊在线发表“Genetics-Based Targeting Strategies for Precise Neuromodulation”论文（DOI: 10.1002/advs.202413817）。综述了基于遗传学的靶向神经调控的最新进展（图1 ）。介绍了基于遗传学神经调控的基本原理和实施方案，并系统概述了基于光、热、机械力、化学物质、电以及磁刺激等物理场刺激的遗传学神经调控方案。同时，强调了基于遗传学的精准神经调控的科学意义，并讨论了从转化应用的角度来看其当前面临的开放性挑战以及其未来发展前景。
图1.基于遗传学的靶向调控策略。
详细内容：
一、基于遗传学的神经调控的基本原理和方案。
人工感受器介导的精准神经调控实施方案是一种将人工感受器和神经调控相结合，对神经系统进行精准干预的方法。受体基本上由感觉模块和效应结构域组成。在受到特定线索的刺激后，传感模块内的受体对刺激做出反应并发生化学转变或构象变化（图2）。首先，需要设计合适的人工感受器，确定目标神经元或神经回路的特定标记或特征基因，选择靶标。根据目标基因，设计合适的基因编辑或调控工具。植入人工感受器，通过各种分子生物学技术评估引入的基因修饰对靶神经元的功效和影响。在确认有效的基因工具表达后，可以应用外部刺激来调节神经元活动。同时，有必要根据特定的应用要求和目标使用适当的遗传工具，以使用光、热、机械力、化学信号、电刺激或磁场进行神经调节（图3）。
图2 . 基于遗传学的靶向神经调控策略的基本原理。
图3 .人工受体介导的精准神经调控。
1.光遗传学
光遗传学技术通过利用天然和基因编码的光感受器和光的组合，以时间和空间精度控制高度异质组织中选定细胞的活性。对于全回路或脑区光遗传学，光需要以足够的辐照度到达目标以诱导视蛋白激活。理想情况下，光应该被引导进入目标结构，对组织的损伤最小。在行为正常的动物中，刺激也应尽量减少对测量行为的干扰，限制植入重量和系绳刚度。整个电路/区域光遗传刺激通常使用多模光纤进行，将光从光源引导到目标。作者在本章研究了光遗传学致动器的最新进展，并全面回顾了靶向光传递的策略及其各自的科学效用。
2 . 热遗传学
热线索的特点是其固有的可逆性、非侵入性、深层组织渗透性和易于应用，在生物环境中无处不在。现代精确热传递技术（包括磁性热疗、近红外光和聚焦超声）与其相结合，有助于在体内进行无线、精确和深入渗透的靶向神经调控。
3 . 机械力遗传学
人体细胞不断暴露在机械力下，机械力在调节发育、组织稳态和再生以及影响多种疾病过程方面发挥着重要作用。机械力感受器在这些过程中发挥了重要的作用，它们能够响应不同的机械负荷模式并转化为相应的电信号或化学信号，启动特异性的生物活动进程。这为通过使用不同的机械刺激条件操纵离子通道活性进而实现精准的神经调控提供了机会。并且由于机械力相对于光和热来说具有更加深的组织穿透能力和时空分辨率，被誉为最有潜力运用于临床实践的精准神经电刺激方案。为了高效、可控、安全地激活这些机械力感受器实现精准的神经调控，应用合适的机械负载至关重要。截止到目前，重用的机械负载主要是超声波和磁机械力。基于超声波的机械力遗传学方案过将细胞或组织与微小的超声波振动相互作用，从而施加机械力刺激。这种超声波刺激可以模拟生物体内自然环境中的机械力，激活机械力感受器并触发相关的细胞信号传导途径,在生物医学方面都有广泛应用。
4 . 化学遗传学
化学遗传学代表了一个新兴的领域，
来源：高分子科学前沿一点号1