摘要：在此背景下，利尿剂在CKD治疗中扮演着关键角色——调节肾脏电解质转运，促进钠排泄和利尿作用，有助于钠平衡恢复及高血压和容量超负荷的控制，并在治疗相关并发症方面具有显著效果。
导语
慢性肾脏病（CKD）已经成为全球性的健康问题，其发病率和患病率持续上升。CKD损害肾脏结构和功能，导致一系列生理紊乱，尤其是钠平衡失调。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活限制尿钠排泄，导致钠潴留和血容量增加，进而引发血压升高，对心血管健康构成威胁。此外，容量超负荷和电解质紊乱，例如高钾血症，同样威胁患者健康。
在此背景下，利尿剂在CKD治疗中扮演着关键角色——调节肾脏电解质转运，促进钠排泄和利尿作用，有助于钠平衡恢复及高血压和容量超负荷的控制，并在治疗相关并发症方面具有显著效果。
本综述主要探讨了利尿剂在治疗CKD患者高血压和过量体液负荷中的应用，并深入分析了利尿剂抵抗的机制，还评估了在肾脏病患者中使用利尿剂的其他适应证。
一、利尿剂的种类与作用机制
当前在CKD中主要使用五种类型的利尿剂（表1），包括渗透性利尿剂、碳酸酐酶抑制剂、噻嗪类药物、袢利尿药和保钾利尿剂（包括盐皮质激素受体拮抗剂[MRAs]）。这些药物都有降压作用，但它们的机制和作用位点不同（图1）。
表1 利尿剂的主要种类及其临床特征
AKI：急性肾损伤；CKD：慢性肾脏病；KRT：肾脏替代治疗。a：包括盐皮质激素受体拮抗剂。
图1 利尿剂的作用机制
盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）：通过肾小管腔内作用，主要影响远曲小管；碳酸酐酶抑制剂（CAIs）：在近曲小管产生较弱的利尿效果；钠－葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：由于钠在肾小管较远部位被重吸收，因此在近曲小管产生利尿效果；髓袢利尿药：主要与白蛋白结合，并通过有机阴离子转运体分泌到肾小管腔内，在肾小管的粗升支阻断Na-K-Cl共转运蛋白（NKCC2）；钾通道在肾小管腔内产生正电荷，允许钙和镁通过旁路转运；髓袢利尿药通过阻断钾进入和钾漏入小管腔，减少小管腔的正电荷，从而减少钙和镁的吸收；噻嗪类药物在远曲小管通过阻断Na-Cl共转运蛋白（NCC）起作用，有时会引起高钙血症；阿米洛利和曲美他嗪通过从腔内侧阻断上皮钠通道（ENaC），而MRAs通过基底侧与细胞内的MR结合；这些利尿剂可能导致高钾血症。
1. 噻嗪类利尿剂
噻嗪类利尿剂作为最早应用于临床的降压药物之一，在高血压治疗领域占据着重要地位。其主要作用于远端小管的NCC，通过抑制该转运体的功能，减少钠和氯的重吸收，从而促进钠和水的排泄，产生利尿作用。
早期的多项研究已证实噻嗪类利尿剂在CKD患者中降压的有效性。噻嗪类利尿剂的降压机制较为复杂，急性效应主要包括减少细胞外液体积和降低心脏输出量，长期降压效果主要依赖于降低全身血管阻力。一项1961年的研究表明，噻嗪类利尿剂治疗引起的利钠作用可激活额外的途径，从而实现外周血管阻力的降低。在对接受氢氯噻嗪治疗的原发性高血压患者的研究中发现，体重减轻与舒张压下降呈正相关，这表明除了细胞外液体积减少外，其他因素也在降压过程中发挥重要作用。
在使用噻嗪类利尿剂时，需密切监测患者的心电图、肾功能、电解质和代谢指标，以减少不良反应的发生。
2. 袢利尿剂
袢利尿剂作用于髓袢升支粗段（TAL），通过抑制NKCC2，阻止钠、钾和氯的重吸收，从而促进这些离子的排泄，产生强大的利尿作用。袢利尿剂在血液中主要与白蛋白结合，因此在肾小球的滤过率较低，主要通过近端小管的有机阴离子转运体（OAT1和OAT3）分泌到小管腔中，然后作用于TAL。
在药代动力学方面，袢利尿剂的生物利用度和半衰期因药物种类而异。例如，呋塞米的生物利用度约为50%，且个体差异较大；而托拉塞米的生物利用度则高达100%，即使在CKD患者中也能保持稳定。托拉塞米还具有作用持续时间长、不易在体内蓄积等优点，因此在临床应用中具有一定优势。
此外，CKD患者的降压治疗中，袢利尿剂同样发挥着重要作用。一项对CKD患者的研究发现，给予固定剂量的钠饮食后，单次给予呋塞米或托拉塞米可急性减少细胞外液，并刺激血浆肾素活性，经过1周的治疗，细胞外液、细胞内液和神经体液标志物均表明出现容量收缩，3周时收缩期动态血压较基线降低约10mmHg。
袢利尿剂也存在一些不良反应，如低血压、肾功能衰竭、电解质紊乱、高血糖、血尿素氮和肌酐升高，以及痛风和血脂异常等。在使用袢利尿剂时，需根据患者的具体情况调整剂量，并密切监测相关指标，以确保治疗的安全性和有效性。
3. MRAs
MRAs是一类独特的利尿剂，其作用机制与其他利尿剂不同。MRAs通过与皮质集合管基底外侧膜上的盐皮质激素受体结合，进入细胞内，通过基因组和非基因组途径发挥作用。基因组途径涉及药物－配体复合物与核DNA结合，调节转录因子，从而影响钠和钾的转运；非基因组途径则可能通过影响细胞膜的离子通道活性等方式发挥作用。
此外，盐皮质激素受体可以独立于盐皮质激素结合而被氧化应激激活。螺内酯是一种强效甾体类MRA，但它也会结合性激素受体，导致约10%的患者出现男性乳房发育症。依普利酮比螺内酯更具选择性，但它对盐皮质激素受体的拮抗作用较弱，并且半衰期更短。因此，依普利酮必须每日两次给药才能发挥其全部作用。高钾血症和代谢性酸中毒是与MRA（如氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和依普利酮）相关的额外并发症。将MRA与SGLT2抑制剂联合使用可能会降低高钾血症的风险。
在治疗难治性高血压方面，MRAs具有重要作用。例如，在PATHWAY-2研究结果显示螺内酯在降低血压方面最为有效。然而，由于高钾血症和停药率较高等问题，MRAs在CKD患者中的使用受到一定限制。欧洲和国际指南仅推荐在估算肾小球滤过率（eGFR）≥45ml/min/1.73m²且血清钾浓度≤4.5mmol/l的患者中使用甾体类MRA螺内酯治疗难治性高血压。
新型的非甾体类MRAs，如非奈利酮和依沙烯酮，虽然在降低CKD患者的肾脏和心血管事件风险方面具有一定优势，但在高血压治疗中的应用仍需进一步研究。非奈利酮已被批准用于降低2型糖尿病和CKD患者的肾衰竭、心力衰竭、心肌梗死和心血管死亡风险，但尚未被批准用于高血压治疗。依沙烯酮在日本被批准用于治疗高血压，但其在其他地区的应用还需更多的临床研究支持。此外，MRAs还可能导致代谢性酸中毒等不良反应，在使用时需密切监测患者的电解质和酸碱平衡。
4. SGLT2抑制剂
尽管SGLT2抑制剂通常不用作CKD的利尿剂，但其在近曲小管中优先分布，并且在晚期CKD患者中具有轻微的利尿作用，可以将24小时动态血压降低3.6/1.7mmHg。
二、利尿剂在慢性肾脏病中的应用
1. 治疗难治性高血压
难治性高血压（TRH）定义为三种最大耐受剂量不同类降压药（含利尿剂）治疗后血压仍不达标，在CKD患者中患病率更高，且患者心血管和肾衰竭风险大，但治疗手段有限。
甾体类MRAs如螺内酯对TRH有效，但在CKD患者中因高钾血症风险，使用受限，仅适用于特定eGFR和血钾水平患者。添加帕替罗默可减少高钾血症和螺内酯停药。非甾体类MRA非奈利酮可改善2型糖尿病合并CKD患者心肾结局，与螺内酯相比，降收缩压幅度小，但高钾血症风险低。与非奈利酮相比，KBP-5074是一种高度选择性的非甾体MRA，虽有优势，但Ⅲ期试验未达主要终点。CLICK试验表明，氯噻酮可用于中重度CKD的TRH患者，但不良反应较多。
总体而言，无或轻度CKD的TRH患者首选螺内酯，中重度CKD的TRH患者可考虑氯噻酮，晚期CKD、TRH且低钾患者也可考虑螺内酯。
2. 容量负荷过重管理
随着GFR降低，钠排泄能力减弱，细胞外液体积增大，引发容量超负荷，临床表现为急性恶性高血压和肺水肿，且液体优先在血管内积聚。治疗急性容量超负荷时，袢利尿剂为一线用药，肠胃外给药可快速利尿，口服则用于中晚期CKD患者维持治疗或预防急性容量超负荷。
在使用静脉注射袢利尿剂时，准确确定初始剂量至关重要。一般来说，对于中度肾功能不全的患者，静脉注射呋塞米的初始剂量通常为80—160mg；而对于严重肾功能不全的患者，初始剂量则需提高到160—200mg（表2）。在治疗急性失代偿性心力衰竭时，有研究表明，使用相当于家庭每日剂量2.5倍的药物剂量，然而，较高剂量或导致eGFR短暂恶化，CKD患者也可能有类似情况。同时，可以通过观察初始剂量的利钠反应进行个体化治疗。急性心衰中2小时尿钠50-70mEp/L或2小时尿量
表2袢利尿剂在中度慢性肾脏疾病急性容量负荷过重的初始治疗中的应用
IV：静脉注射；初始口服和静脉注射剂量适用于中度慢性肾病（eGFR在30—45ml/min/1.73m²）或伴有水肿的肾病综合征患者；对于eGFR
三 、利尿剂抵抗
1.定义
在临床治疗中，利尿剂抵抗是一个常见问题，指给予适当剂量的袢利尿剂后，仍无法排出足够钠。判断利尿剂抵抗时，需排除假性抵抗，如饮食中盐分摄入过多或不遵医嘱服药。同时，一些水肿性疾病，如使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂、甲状腺功能减退、淋巴水肿或静脉淤滞等，可能被误诊为利尿剂抵抗，实际上这些情况可能对利尿剂治疗无反应。
2. 机制
利尿剂抵抗的发生机制较为复杂，主要可分为药代动力学和药效学两类。
药代动力学机制是指药物无法到达其作用部位。口服袢利尿剂在肠道吸收时，局部水肿可能会减少其吸收，不过这方面的支持数据有限。而有充分数据表明，心力衰竭会导致有效肾血浆流量降低，从而减少药物向有机阴离子转运体的输送。此外，CKD和肝脏疾病会延长所有袢利尿剂的半衰期，不同药物在肾脏和肝脏的代谢和清除方式不同，导致其半衰期受肝肾功能影响的程度也各异。重要的是，呋塞米与钠排泄之间的剂量－反应关系呈对数线性（图2）。
药效学机制主要涉及神经内分泌和肾内机制对钠重吸收的刺激。随着CKD的进展，最大钠排泄率降低（图2）。神经内分泌机制涉及RAAS、交感肾上腺系统和血管升压素系统的激活，以应对动脉血容量低的情况，常见于心力衰竭、肝硬化和肾病综合征患者。这些因素增加肾脏对钠的重吸收，导致利尿剂抵抗。肾病综合征中，肾内钠潴留可能是利尿剂抵抗的主要原因。
图2呋塞米与钠排泄之间的对数线性剂量－反应关系
袢利尿剂的利尿效应与其尿液排泄量成正比。在健康个体中，10mg的呋塞米会引发利尿反应，40mg会产生最大效应。相比之下，在4期CKD患者中，40mg呋塞米可能是起始剂量，而320mg可能代表上限剂量。尽管剂量更高，但晚期CKD患者的最大反应不太可能与健康个体观察到的反应相匹配。eGFR：估算的肾小球滤过率。
3. 应对策略
针对利尿剂抵抗，临床可采取多种应对策略。首先，在药代动力学方面，将剂量加倍或换用生物利用度更高的制剂，例如用托拉塞米或布美他尼替代呋塞米，可以优化利尿效果。对于住院患者，采用输注策略而非静脉推注，以改善药物的药代动力学，可提高利尿剂效率（表2）。同时，积极治疗潜在的疾病，提高心脏输出量，可能会改善利尿剂的反应。此外，联合使用作用于远端小管的利尿剂（如噻嗪类）也是一种有效的方法，然而，治疗过程中必须密切监测患者的容量状态、钾水平和肾功能。此外，乙酰唑胺与噻嗪类联用、托拉塞米与螺内酯联用等有一定效果，但需临床研究验证及密切监测。
四、肾脏病中利尿剂使用的其他指征
1.电解质紊乱的治疗
(1)高钾血症：袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可治疗CKD患者的高钾血症，作用长的药物如氯噻酮排钾效果更好，常需结合其他控钾措施，如限制饮食中的钾、避免使用增加血清钾的药物以及使用钾结合剂。
(2)低钠血症：噻嗪类利尿剂、甾体类MRAs和非奈利酮可能引发低钠血症，而袢利尿剂相对不易引发。抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）患者可用低剂量袢利尿剂并补盐纠正，同时需监测血钾、肌酐及补充钾镁，SGLT2抑制剂也可用于治疗SIADH。
(3)高钙血症：袢利尿剂辅助治疗严重高钙血症，先补液后用药加速钙排泄，同时注意避免容量耗竭，可结合双膦酸盐治疗恶性肿瘤患者。
(4)低镁血症：袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可致低镁血症，阿米洛利可辅助治疗。
2.对CKD的诊断作用
(1)远端肾小管性酸中毒：袢利尿剂用于呋塞米-氟氢可的松试验辅助诊断，但与金标准氯化铵负荷试验一致性欠佳，主要用于排除诊断。
(2)急性肾损伤（AKI）：呋塞米压力测试（FST）可预测AKI进展至需KRT的可能性，对1-2期AKI预测KRT需求的诊断性能优于3期AKI。
综上所述，利尿剂在CKD治疗中很重要，需根据患者情况个性化制定治疗方案，如呋塞米每日至少两次，并监测以确保效果和预防不良反应。结合生活方式调整和合适利尿剂方案，以控制容量和血压，减少副作用。利尿剂抵抗是临床常见问题，病因复杂，需依据生理机制来制定解决策略，例如当单独使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂均无效时，可联合使用这两种药物。同时加强患者教育，让患者了解利尿剂方案、副作用及坚持治疗的重要性，这是维持正常血容量的关键所在。目前，在CKD患者中，尚缺乏随机对照试验来证明利尿剂具有心血管保护作用，尤其是传统利尿剂如螺内酯和氯噻酮。参考文献：
Rajiv Agarwal , Ashish Verma & Panagiotis I. Georgianos .Diuretics in patients with chronic kidney disease.Nat Rev Nephrol. 2025 Jan 7.
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来源：医脉通肾内频道一点号1