摘要：近期，来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的张文斌教授团队在Cardiovascular Innovations and Applications上发表了题为《线粒体质量控制失衡：动脉粥样硬化的机制与治疗新策略》“Roles of Mitochondrial Qu
近期，来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的张文斌教授团队在Cardiovascular Innovations and Applications上发表了题为《线粒体质量控制失衡：动脉粥样硬化的机制与治疗新策略》“Roles of Mitochondrial Quality Control in the Pathogenesis of AtheroscleROSis” 的综述文章，深入探讨了线粒体质量控制在动脉粥样硬化发病机制中的作用。
动脉粥样硬化是心血管疾病的核心病理过程，其发病与内皮功能障碍、脂质沉积及慢性炎症密切相关。尽管现有疗法（如他汀类药物）可延缓疾病进展，但难以逆转斑块病理进程。近年研究发现，线粒体质量控制（MQC）的失调可能是驱动动脉粥样硬化进展的关键环节。线粒体不仅是细胞的能量工厂，还通过动态质量控制机制维持细胞稳态，其功能失衡将导致活性氧（ROS）过量生成、炎症因子释放及细胞凋亡，最终加速斑块发展。
线粒体质量控制的机制与失衡影响
线粒体质量控制通过六大核心机制维持功能：生物合成（由PGC-1α、NRF1调控线粒体新生）、动态平衡（Drp1介导分裂清除受损线粒体，Mfn1/2和OPA1介导融合优化网络）、线粒体自噬（PINK1/Parkin通路选择性清除功能失调线粒体）、蛋白质稳态（依赖分子伴侣和蛋白酶系统）、未折叠蛋白反应（UPRmt）（修复错误蛋白）以及线粒体囊泡（MDVs）（运输有害物质防止DNA泄漏）。一旦这些机制失衡，线粒体功能崩溃将引发氧化应激、炎症失控和脂质堆积，加速动脉斑块形成。
例如，生物合成不足导致线粒体数量减少，血管细胞能量供应不足而“早衰”；Drp1过度激活引发线粒体碎片化，释放大量自由基并激活NLRP3炎症小体，加剧内皮损伤；自噬缺陷则使巨噬细胞向促炎M1型极化，斑块稳定性下降。此外，MDVs功能异常导致线粒体DNA泄漏，通过cGAS-STING通路引发慢性炎症，进一步推动疾病进展。
靶向线粒体的治疗策略
针对MQC失衡，多项新型疗法展现出潜力：
激活线粒体生物合成：如SIRT1激活剂SRT1720，可增强PGC-1α活性，动物实验中斑块面积减少40%；二甲双胍通过AMPK通路抑制Drp1介导的过度分裂，改善内皮功能。
调控动力学与自噬：DRP1抑制剂Mdivi-1减少线粒体过度分裂，抑制炎症小体激活；工程化MDVs搭载治疗性miRNA（如miR-99a-5p），定向调控巨噬细胞极化以稳定斑块。
抗氧化与蛋白质稳态干预：线粒体靶向抗氧化剂MitoQ精准清除ROS，临床试验显示可改善心血管功能；VCP抑制剂KUS121缓解内质网应激，减少细胞凋亡。
挑战与未来方向
尽管前景广阔，MQC靶向治疗仍面临多重挑战：
药物递送效率：线粒体双膜屏障限制药物靶向性，需开发纳米载体或肽类递送系统。
个体化差异：患者线粒体功能异质性高，需结合多组学技术筛选生物标志物，实现精准治疗。
长期安全性：部分干预可能干扰正常线粒体功能，需严格评估风险-获益比。
联合疗法潜力：MQC调控与传统降脂、抗炎药物联用，或可协同抑制斑块进展。例如，AI辅助的多模态数据融合技术（如结合影像与基因组数据）可能优化治疗方案设计。
结语
线粒体质量控制为动脉粥样硬化治疗提供了全新视角。从机制解析到临床转化，需克服技术瓶颈并平衡伦理风险。未来，随着纳米技术、AI辅助诊断（如自动分割模型nnU-Net提升影像分析效率）及多学科协作的推进，这一领域有望改写心血管疾病治疗格局，为患者带来更高效、精准的干预手段。
通讯作者介绍：
张文斌 教授
张文斌，主任医师，博士生导师，教授，浙江省医坛新秀。现任浙江大学医学院附属邵逸夫医院党委委员、人事科副科长。担任中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组委员、中国医师协会心内科医师分会青年学组委员、浙江省医学会心血管病学分会委员、血栓与动脉粥样硬化学组副组长、浙江省数理医学学会心血管疾病介入诊疗专业委员会副主任委员、浙江生命健康学会联合体青年委员会委员；擅长复杂冠心病介入诊疗、难治性高血压和心力衰竭的治疗。主要研究方向为高血压相关心肌重构及动脉粥样硬化的炎症机制。主持国家自然基金3项，浙江省自然基金3项，以第一作者/通讯作者在Advanced Science、Small、Biomaterials research等高水平期刊发表文章50余篇。
引用本文：Alsalman ZM, Zhu QJ, Hu JY et al. Roles of Mitochondrial Quality Control in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Cardiovasc Innov Appl. 2025. Vol. 10(1). DOI: 10.15212/CVIA.2025.0013
原文链接：
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/CVIA.2025.0013
来源：ISE国际科学编辑