摘要：随着年龄增长，克隆性造血（CHIP）问题愈发突出，其与白血病等多种疾病风险增加相关。为探究背后机制，研究人员开展微生物代谢物与 CHIP 关系的研究。结果发现，肠道改变使革兰氏阴性菌的代谢产物 ADP - 庚糖（ADP - heptose）进入循环，通过 AL
2025年04月24日 12:33广东
随着年龄增长，克隆性造血（CHIP）问题愈发突出，其与白血病等多种疾病风险增加相关。为探究背后机制，研究人员开展微生物代谢物与 CHIP 关系的研究。结果发现，肠道改变使革兰氏阴性菌的代谢产物 ADP - 庚糖（ADP - heptose）进入循环，通过 ALPK1 促进白血病前期细胞扩张。这为预防 CHIP 进展提供新靶点。
在人体的生命旅程中，随着年龄的不断增长，一些悄然发生的变化可能会给健康埋下隐患。克隆性造血（CHIP）就是这样一个 “隐藏的杀手”。它指的是具有不确定潜能的克隆性造血，涉及突变的白血病前期造血细胞逐渐扩张 。这些突变细胞就像一群不安分的 “捣乱分子”，在人体内不断积累，增加了患白血病、免疫相关疾病等多种病症的风险。尽管 CHIP 患者发生白血病转化的绝对风险较低，但突变造血细胞的积累却是疾病进展的最强预测指标。目前，虽然已知 CHIP 与全因死亡率增加有关，但对于衰老过程中这一现象背后的环境和调节因素，我们的了解还十分有限，就像在黑暗中摸索，只看到了模糊的影子，却难以抓住关键。
为了揭开这个谜团，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一系列深入的研究，最终发现了一个重要的 “幕后推手”—— 微生物代谢物。这一研究成果发表在《Nature》上，为我们理解 CHIP 的发生机制和防治提供了新的曙光。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。在样本方面，他们收集了来自不同年龄段健康个体、患有炎症性肠病（IBD）、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病患者的血浆样本，以及小鼠的相关组织样本 。技术上，利用 16S rRNA 测序分析微生物群落结构，通过质谱法（MS）检测 ADP - 庚糖的含量，运用转录组分析探究基因表达变化。这些技术就像精密的 “探测器”，帮助研究人员一步步深入了解 CHIP 的奥秘。
研究人员首先关注到肠道的变化。随着年龄增长，肠道屏障功能会出现障碍，就像肠道的 “城墙” 出现了漏洞。为了探究这一变化与 CHIP 的关系，他们以 Dnmt3a-/t小鼠为研究对象（Dnmt3a 基因突变与 CHIP 密切相关）。研究发现，肠道上皮损伤会促进 Dnmt3a 突变的造血干细胞（HSCs）扩张。给低剂量照射的小鼠移植 Dnmt3a-/t骨髓细胞后，用葡聚糖硫酸钠（DSS）处理模拟肠道上皮损伤，结果 Dnmt3a-/t HSCs 在骨髓和二次受体小鼠中显著扩张，而广谱抗生素能抑制这种扩张，表明微生物群失调起到了推动作用。同时，年老小鼠肠道通透性增加，移植 Dnmt3a-/t骨髓细胞后，突变 HSCs 也会扩张，而年轻小鼠则不会，这说明年龄相关的肠道上皮完整性丧失是 Dnmt3a-/t HSC 扩张的一个重要因素。
接着，研究人员深入探究微生物群失调的具体影响。他们发现，肠道上皮功能障碍会导致革兰氏阴性菌富集。无论是 DSS 处理的小鼠、年老小鼠，还是患有 MDS、IBD 的患者，血液中革兰氏阴性菌的相对丰度都有所增加。用针对革兰氏阴性菌的抗生素处理，能抑制 Dnmt3a-/t HSCs 的扩张，而针对革兰氏阳性菌的抗生素则没有这种效果，这进一步证明了革兰氏阴性菌在 CHIP 中的重要作用。
在寻找具体的致病因子时，研究人员将目光聚焦到 ADP - 庚糖上。这是一种革兰氏阴性菌的代谢产物，就像革兰氏阴性菌释放的 “秘密武器”。研究发现，肠道屏障功能障碍会使 ADP - 庚糖进入血液循环。在年老个体、MDS 患者以及 IBD 患者的血浆中，都能检测到 ADP - 庚糖，而年轻健康个体中则很少能检测到。给小鼠和免疫缺陷小鼠分别移植 Dnmt3a-/t骨髓细胞和人 MDS 骨髓来源的造血干细胞和祖细胞（HSPCs），再给予 ADP - 庚糖处理，结果发现 ADP - 庚糖能显著促进这些白血病前期细胞的扩张，这表明 ADP - 庚糖是驱动白血病前期细胞扩张的关键因素。
进一步研究发现，ADP - 庚糖能与受体 ALPK1 结合，形成 TIFAsomes 并激活 NF - κB 信号通路。在表达 TIFA - TdTomato 的人白血病细胞中，ADP - 庚糖能迅速诱导 TIFAsomes 形成，且血浆中 ADP - 庚糖水平与 TIFAsome 形成相关。只有 ALPK1 存在时，ADP - 庚糖才能诱导 NF - κB 激活，促进白血病前期细胞扩张，而 ALPK1 缺陷的细胞则不会对 ADP - 庚糖产生反应。
研究人员还对 ADP - 庚糖影响白血病前期细胞的机制进行了探究。通过转录组分析发现，ADP - 庚糖能在 Dnmt3a-/t HSPCs 中诱导显著的基因表达变化，这些变化与先天免疫信号、炎症和髓细胞分化抑制相关。在体外实验中，ADP - 庚糖能促进 Dnmt3a-/t HSCs 的增殖和自我更新，且这种作用依赖于 ALPK1。
此外，研究人员发现 ADP - 庚糖激活 NF - κB 信号通路依赖于 UBE2N。抑制 UBE2N 能抑制 ADP - 庚糖介导的 Dnmt3a-/t HSPCs 和 MDS HSPCs 的集落形成，这表明 UBE2N 在 ADP - 庚糖诱导的白血病前期细胞扩张中起着关键作用。
综上所述，本研究发现年龄相关的肠道屏障功能障碍会导致 ADP - 庚糖产生菌富集，使 ADP - 庚糖进入循环，通过 ALPK1 促进白血病前期细胞扩张。这一发现揭示了 CHIP 发生的新机制，为预防 CHIP 进展为明显的白血病和免疫相关疾病提供了潜在的治疗靶点 ——ADP - 庚糖 - ALPK1 轴。这就像是为治疗 CHIP 及其相关疾病找到了一把新的 “钥匙”，为未来的医学研究和临床治疗开辟了新的方向，具有极其重要的意义。
参考文献
Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1
来源：营养和医学