铁死亡被抑制，血管生成获促进！中南湘雅团队揭示肝癌进展新机制

摘要：5月21日，中南大学湘雅医学院研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“SOX4 reprograms fatty acid metabolism through the CHREBP to inhibit ferrop

【导读】肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因，其特点是进展迅速且预后不良。

5月21日，中南大学湘雅医学院研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“SOX4 reprograms fatty acid metabolism through the CHREBP to inhibit ferroptosis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员通过数据评估了 SOX4 在肝细胞癌（HCC）中的表达情况。采用下一代 RNA 测序技术探究了 SOX4 对脂肪酸代谢的影响，重点关注 CHREBP 通路。通过脂质过氧化和血管生成研究等功能检测，探讨了 SOX4 在调节 HCC 中铁死亡和血管生成方面的作用。结果发现，SOX4 在 HCC 中显著上调，并与血管生成增强有关。从机制上讲，SOX4 激活了 CHREBP/SCD1 通路，导致单不饱和脂肪酸生成增加，进而抑制铁死亡。这种铁死亡的抑制促进了 HCC 中的血管生成和肿瘤进展。总之，SOX4 通过 CHREBP/SCD1 通路重新编程脂肪酸代谢，从而抑制铁死亡并促进 HCC 中的血管生成。这些发现表明，靶向 SOX4-CHREBP 轴可能代表 HCC 的一种新的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02527-4#Sec10

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占所有原发性肝癌的 90%，是全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管医疗技术取得了显著进步，但由于肝细胞癌具有侵袭性强的特点，表现为生长迅速、易转移和对治疗有抗性，其患者的预后仍然不佳。肝细胞癌的一个重大挑战在于其高血管化，这推动了肿瘤的生长和进展。靶向血管生成的众多方法在肝细胞癌的临床应用中成效有限，因此，探究驱动肝癌异常血管化的潜在分子机制仍然至关重要。

代谢重编程日益被视为癌症的核心特征。血管生成是癌症进展中另一个复杂的特征，据报道其与包括脂肪酸代谢在内的多种代谢途径有关。鉴于肝细胞癌是一种高度代谢型癌症，其代谢重编程也一直是研究的重点。脂肪酸不仅为癌细胞提供能量需求，还通过分泌促血管生成因子在调节血管生成方面发挥着关键作用。针对癌细胞脂肪酸代谢的靶向治疗已成为一种潜在的抗癌策略。

SOX4通过调节HCC中脂肪酸代谢抑制铁死亡

鉴于脂肪酸代谢与铁死亡之间的联系，研究人员进一步探究了 SOX4 是否可能调节铁死亡。电子显微镜分析表明，SOX4 敲低诱导线粒体萎缩，这是铁死亡的一个标志，表明铁死亡被激活。结果表明，SOX4 敲低在由厄拉司汀激活铁死亡后促进了 MDA 的生成，而 SOX4 过表达则显著降低了 MDA 水平。研究人员还使用厄拉司汀评估了HCC 细胞中的谷胱甘肽（GSH）水平，结果表明 SOX4 敲低在铁死亡过程中降低了 GSH 的表达，而 SOX4 过表达则导致其增加。随后，研究人员采用 Calcein-AM/PI 细胞染色法评估了 SOX4 调控对铁死亡诱导条件下细胞存活的影响。结果表明，SOX4 敲低显著加剧了铁死亡激活剂诱导的细胞死亡，而 SOX4 过表达则减轻了这些化合物的促铁死亡作用。研究人员还检测了作为铁死亡标志的活性氧（ROS）积累情况，发现 SOX4 敲低增强了 ROS 的生成，表明铁死亡受到抑制，而 SOX4 过表达则抑制了这一过程中的 ROS 积累。在裸鼠皮下异种移植瘤模型中，SOX4 敲低显著抑制了肿瘤生长，最终体积较对照组减少了 60%。尤其是，铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 的处理部分逆转了这种生长抑制作用。免疫组化染色显示，SOX4 缺陷型肿瘤中 4-HNE 水平显著升高，表明脂质过氧化和氧化应激增强。这些结果表明，SOX4 可能在体外和体内抑制铁死亡。