Nature | 选择性抑制基质力学感应可抑制心脏纤维化

摘要：心脏纤维化是多种心脏疾病中的常见病理特征，其核心机制是细胞外基质（ECM）过度沉积，导致组织僵硬，进而诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，形成恶性循环并加重纤维化过程【1】。这一过程中，TGFβ和YAP–TAZ信号通路起着关键驱动作用，并共同构建了一个持续增强

撰文 | 染色体

心脏纤维化是多种心脏疾病中的常见病理特征，其核心机制是细胞外基质（ECM）过度沉积，导致组织僵硬，进而诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，形成恶性循环并加重纤维化过程【1】。这一过程中，TGFβ和YAP–TAZ信号通路起着关键驱动作用，并共同构建了一个持续增强的机械激活反馈环路。打破这一反馈机制，可能是有效干预纤维化的关键策略【2】。

近日，来自斯坦福大学医学院心血管研究所的Joseph C. Wu团队在Nature期刊发表题为Selective inhibition of stromal mechanosensing suppresses cardiac fibrosis（选择性抑制基质力学感应可抑制心脏纤维化）的文章。研究表明，通过同时抑制成纤维细胞中的黏着斑酪氨酸激酶SRC和TGFβ信号通路，能够有效逆转纤维化进程并改善心脏功能。该“双重打击”治疗策略为心血管纤维化的干预提供了全新的方向。

基质来源的生物物理信号在调控成纤维细胞激活及其向肌成纤维细胞转分化过程中发挥关键作用，但在完整组织环境中，尤其是在心血管系统内，这类力学信号是否足以抑制纤维化，仍未明确【3】。已有研究发现，在体外实验中，通过软基质等“机械卸载”方式可在早期阶段有效抑制成纤维细胞的激活，但这种效果在长期干预中逐渐减弱【4】，提示单纯依赖力学干预难以维持抗纤维化效果，需与药物治疗联合使用。然而，目前仍缺乏具有细胞特异性的力学感应靶点，且相关体内验证数据有限，成为阻碍该策略临床转化的重要因素。

力学软化联合TGFβ抑制协同逆转心脏成纤维化

首先，研究人员发现，iPSC来源的心脏成纤维细胞（iPSC-CFs）对基质刚度极为敏感。在刚性环境中，这些细胞易被诱导转分化为激活型αSMA⁺肌成纤维细胞，伴随着YAP进入细胞核。而软基质环境或TGFβ信号抑制则能够有效抑制这一激活过程。通过构建具备光响应特性的水凝胶模拟基质软化，并联合TGFβ通路抑制剂SB431542，研究人员显著减少了αSMA表达、YAP核定位和纤维化相关基因的表达，部分活化细胞恢复至静息型表型（qCF1）。单细胞转录组分析和转录因子活性预测显示，在这一联合干预下，TEAD、SMAD和SRF等关键纤维化相关转录因子活性显著下调，其中SRF下游的TAGLN表达也被抑制。进一步研究发现，SRF的共激活因子——心肌蛋白相关转录因子A（MRTFA）在激活的肌成纤维细胞中主要定位于细胞核，而软基质联合TGFβ通路抑制可促进其向胞质转移，破坏其与SORBS2的结合。敲低SORBS2后，MRTFA更多分布于胞质，且其在细胞核中的动态性增强。这些结果提示，基质软化与TGFβ抑制联合干预可打破成纤维细胞活化的正反馈环路，为抗纤维化治疗提供了新的思路。

SRC抑制联合TGFβ通路阻断显著缓解心脏纤维化

研究表明，SRC是一种在心脏间质细胞（如成纤维细胞和周细胞）中高度富集的机械感受器，其激活形式（Tyr416位点磷酸化）在心脏纤维化过程中显著增强。通过多组单细胞转录组（scRNA-seq）和蛋白质组数据的整合分析，研究人员确认了SRC在心脏纤维化中的关键作用。进一步筛选发现，小分子抑制剂saracatinib（SAR）能够有效结合并抑制SRC活性。在体外实验中，SAR可模拟软基质效应，抑制成肌成纤维细胞中YAP的核定位与活性。然而，仅靠SAR难以完全抑制纤维化相关通路，需与TGFβ通路抑制剂（如SB431542或吡非尼酮PFD）联用，才能有效下调MRTFA的核转位及其介导的转录活性，从而促使细胞状态恢复至静息型。在体内实验中，该联合治疗方案在急性心肌梗死模型中效果不明显，但在慢性心室肥厚模型中，即使在纤维化已发生后启动治疗，仍可显著抑制心脏间质及血管周围的纤维化，并改善心脏收缩功能。单核RNA测序结果显示，联合用药显著缩小了表达高水平纤维化基因的成肌成纤维细胞亚群，并同步抑制TGFβ–SMAD、MRTF–SRF和YAP–TAZ三大纤维化通路的下游基因表达。免疫印迹与组织学分析进一步证实，该联合疗法可显著缓解组织纤维化并改善心功能，而单药治疗效果有限。

综上所述，该研究发现，通过联合基质软化与TGFβ通路抑制，能够使活化的心脏成纤维细胞逆转为静息状态。同时，研究还鉴定出一种可模拟软基质效应的特异性机械感受器，并在体内外实验中验证了其显著的抗纤维化作用，从而为心脏纤维化的治疗提供了全新的干预思路与策略。

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参考文献

[1] Emig, R. et al. Passive myocardial mechanical properties: meaning, measurement, models.Biophys. Rev.13, 587-610 (2021).

[2] Pesce, M. et al. Cardiac fibroblasts and mechanosensation in heart development, health and disease.Nat. Rev. Cardiol.20, 309-324 (2023).

[3] Tschumperlin, D. J. & Lagares, D. Mechano-therapeutics: targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma.Pharmacol. Ther.212, 107575 (2020).

[4] Walker, C. J. et al. Nuclear mechanosensing drives chromatin remodelling in persistently activated fibroblasts. Nat. Biomed. Eng. 5, 1485-1499 (2021).

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