摘要：肺动脉高压（PAH）是一种发病率和死亡率高的进行性右心室（RV）衰竭疾病。近日，Circulation: Heart Failure发表的一项最新研究，旨在探讨PAH与右心室结局相关的蛋白质组学特征和途径，包括死亡率、右心室扩张和NT-proBNP（N末端B型
肺动脉高压（PAH）是一种发病率和死亡率高的进行性右心室（RV）衰竭疾病。近日，Circulation: Heart Failure发表的一项最新研究，旨在探讨PAH与右心室结局相关的蛋白质组学特征和途径，包括死亡率、右心室扩张和NT-proBNP（N末端B型利钠肽前体）。
蛋白组学特征如何随右心室形态变化？
PAH的特点是右心室后负荷高，右心衰，最终死亡。右心衰是PAH发病率和死亡率的主要驱动因素。全因组学方法可扩大对PAH和右心衰分子机制的理解。血浆蛋白质组是循环蛋白的集合体，可反映生理过程、病理扰动和疾病反应。早期基于质谱的肺组织、血浆和来自PAH患者的培养细胞的蛋白质组学发现了少量失调蛋白。最近，基于适配体的蛋白质组学分析已确定了循环蛋白生物标志物，可区分健康参与者和PAH患者，并预测生存。尽管取得了这些进展，但关于蛋白质组学特征如何随右心室形态变化的信息有限，并且尚不清楚蛋白质组学特征与其他相似的右心后负荷个体的严重程度标志物相关。
在这一观察性队列中，研究者使用一个基于适配体的平台评估PAH患者超过6000种独特血浆蛋白的浓度。假设蛋白质组指纹图谱可区分预后不良的PAH患者，并可能提示右心负荷相似的个体右心室易患右心衰的特征。这或许为更好地理解右心室适应的机制基础提供了重要一步。
PAH患者中检测到右心室标志物表达
随访3年的单机构队列参与者接受了血浆蛋白质组学分析，使用7288个适体（针对6467种独特的人类蛋白质）。偏最小二乘判别分析评估与死亡率、右心室扩张和NT-proBNP水平相关的整体蛋白变异。在基线调整后，确定了差异丰富的蛋白质和与结局相关的富集途径。右心室易损模型评估了调整肺血管阻力后负荷相似的个体之间的关联。
这项研究共纳入117名PAH患者。蛋白质组的偏最小二乘法判别分析显示，幸存者和非幸存者、右心室扩张与非扩张参与者以及NT-proBNP水平之间存在显著差异。随访期间死亡的参与者、右心室严重扩张的参与者和NT-proBNP水平较高的参与者中，涉及ECM（细胞外基质）的蛋白质和通路上调。肺血管阻力调节增强了ECM蛋白与右心室易损性相关的重要性，与后负荷无关。这些发现在独立的PAH队列中得到证实，并检测到了有用的血浆蛋白质组学和右心室组织基因、蛋白质表达。
图1. 全球蛋白质组学和偏最小二乘判别分析（PLSDA）概述PAH患者的主要结局
图2. 经年龄、性别、体重指数和病因调整后的PAH参与者3年死亡率和右心室扩张热图
结语
在一个表型丰富的前瞻性队列中，研究者进行了117例PAH患者的大规模血浆蛋白质组学分析。该分析测量了6000多种独特蛋白质的丰度，揭示了与不良结局相关的不同蛋白质和途径。这是最大的研究之一，旨在确定与PAH中广泛的临床有意义的结局相关的蛋白质，而不仅仅是死亡率，这意味着分子过程可能在右心衰的右心室易感性中起重要作用。此外，它表明循环蛋白的许多差异可能反映了右心室组织水平的差异。研究发现，与ECM重塑相关的蛋白质和途径在大多数查询结果中都很突出，并且这种关系在亚组中仍很强，即使调整了右心室后负荷的个体差异。
ECM是由基质分子（例如胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白和蛋白聚糖）组成的复杂组织网络。它们共同为脉管系统、心肌及其稳态提供结构、机械和化学支持。观察到的ECM信号可能反映了右心负荷增加后心肌水平的变化。这项研究结果与其他人类研究和右心室衰竭模型的蛋白质和基因产物之间的组织水平一致性可能加强了这一点。例如，在多项研究中，BMP信号传导与右心室适应有关。在临床前模型中，FK506对BMP信号的药理激活改善了右心室的功能和结构。研究结果显示，在舒张的右心室表型中，BMPs的含量存在差异。我们鉴定了许多与右心室舒张相关的其他ECM蛋白，进一步支持了左心室中ECM重塑在BMP信号之外的更广泛的相关性。在其他相似后负荷的个体中，与右心室舒张相关的重要ECM蛋白的数量仍很高。这可能进一步表明，ECM重塑是右心室易感性的一个重要方面。尽管右心室表型和模型存在差异，但该领域最近的研究进一步证实了这一点，表明这些途径的重要性以及循环蛋白质组学和心肌基因表达之间的一致性。
研究得出，不同的血浆蛋白质组谱与PAH患者的死亡率、右心室扩张和NT-proBNP相关。蛋白质和调控组织重塑的途径与不良结局密切相关，可能介导右心室对右心衰的易感，并代表着有前景的生物标志物和潜在治疗靶点。
参考文献：Hongyang Pi ,Lu Xia , Olivier Boucherat,etal.Proteomic Signatures of Right Ventricular Outcomes in Pulmonary Arterial Hypertension.Circ Heart Fail. 2024;17:e012067. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012067
来源：国际循环一点号