摘要：大脑作为人体高度复杂的器官，其功能依赖于数百种不同类型细胞的精密协作。这些细胞能根据其形态、功能和分子特征进行分类。例如，神经元可以根据其在大脑中的位置、形状和连接方式被分为皮质神经元、感觉神经元、运动神经元等。而胶质细胞则包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶

本文来源：学术经纬

大脑作为人体高度复杂的器官，其功能依赖于数百种不同类型细胞的精密协作。这些细胞能根据其形态、功能和分子特征进行分类。例如，神经元可以根据其在大脑中的位置、形状和连接方式被分为皮质神经元、感觉神经元、运动神经元等。而胶质细胞则包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞等。

过去，传统的研究方法往往只能针对大类的细胞群体，而无法精确到具体的细胞亚型。这种"粗放式"的研究方式限制了我们深入理解不同类型细胞在脑功能中的具体作用，以及在疾病中可能发生的特异性变化。

近日，《细胞》杂志展示了来自美国国立卫生研究院 “The BRAIN Initiative”项目的重要进展。研究人员开发出一套包含1000多种增强子腺相关病毒（AAV）和15种转基因小鼠品系的全新研究工具。这些工具能够帮助研究者将基因表达限制在特定的细胞类型中，精准靶向和研究大脑皮层中不同类型的细胞。

根据论文介绍，研究者首先利用单细胞基因组学技术，从小鼠和人类的大脑中获取了大量细胞的转录组和染色质可及性数据。通过对这些数据的分析，他们识别出了能够特异性标记特定细胞类型的基因和增强子。然后，他们将具有潜在作用的增强子序列插入到AAV载体中，并在小鼠模型中进行了测试。

研究者通过系统性注射（如眼眶后注射）将增强子AAV注入小鼠的大脑。几周后，他们通过脑片切片和荧光显微镜观察细胞的标记情况。为了进一步验证增强子AAV的特异性，他们还使用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对标记的细胞进行了详细分析。

实验结果显示，增强子AAV能够有效地标记大脑中的特定细胞类型。在测试的802个增强子序列中，约65%在大脑中产生了标记，其中约39%的增强子能够特异性地标记目标细胞类型。通过系统性筛选，研究人员最终获得了1164种独特的增强子AAV载体，其中许多载体标记特定细胞类型的特异性超过了90%。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

新系统可选择性地针对关键的脑细胞类型，包括兴奋性神经元、抑制性中间神经元、纹状体和皮质细胞亚型、脑血管细胞以及脊髓中难以触及的损伤神经元。值得一提的是，团队发现了一个增强子AIE0600m能够特异性标记表达神经肽Y和速激肽受体的一类神经元。这些细胞被认为是"睡眠活跃"神经元，与睡眠调节密切相关。相较于过去复杂的三重转基因小鼠模型，新研究只需使用单一的增强子AAV就能研究这类细胞，大大简化了实验流程。

图片来源：123RF

除此之外，研究团队还创建了15种转基因小鼠品系，这些品系通过在特定标记基因中插入重组酶（如Cre或Flp），能够精确标记目标细胞群体。在将不同的转基因小鼠品系杂交后，研究者还能够实现更精确的细胞类型靶向，甚至达到单细胞类型的分辨率。

这项研究有望为神经系统疾病的研究、疗法研发带来全新希望。许多大脑疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症，都可能与特定类型脑细胞的功能异常有关。有了这些精准靶向工具，科学家们能够更准确地研究疾病机制，并开发针对特定细胞类型的治疗方法。

例如，在癫痫研究中，科学家可以专门靶向抑制性中间神经元，测试它们对癫痫发作的控制作用。在抑郁症研究中，可以精确调控特定类型的皮层投射神经元，观察它们对情绪行为的影响。该大型研究项目还有其他7篇论文分别同期发表在Neuron、Cell Reports、 Cell Genomics、Cell Reports Methods上。

参考资料：

[1] A suite of enhancer AAVs and transgenic mouse lines for genetic access to cortical cell types. Cell (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.002

来源：人工智能学家