结直肠癌耐药难题迎新解！中国科大发现新分子靶点，或为靶向治疗增效

摘要：5月19日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Synergistic regulation of DACH1 stability by acetylation and deubiquitination

【导读】结直肠癌（CRC）在肿瘤学领域仍是一个重大挑战，对于侵袭性亚型的治疗选择有限。

5月19日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Synergistic regulation of DACH1 stability by acetylation and deubiquitination promotes colorectal cancer progression”，本研究阐明了 USP7 和 DACH1 在结直肠癌（CRC）中的关键作用，揭示了它们在肿瘤进展中的参与以及作为治疗靶点的潜力。USP7 被确定为一种去泛素化酶，可稳定 DACH1，增强其促肿瘤活性。从机制上讲，USP7 直接与 DACH1 相互作用，通过去除泛素链来保护 DACH1 免受 UHRF1 诱导的泛素化和降解。此外，由乙酰转移酶 GCN5 介导的 DACH1 上 K680 位点的乙酰化增强了其与 USP7 的相互作用，进一步影响 DACH1 的稳定性和功能。临床上，USP7 和 DACH1 的高水平与 CRC 患者的不良预后相关，突显了它们在疾病进展中的重要性。这些发现表明，靶向USP7-DACH1 轴的治疗策略可能为管理结直肠癌提供一种新的途径，特别是对于具有侵袭性和转移性特征的病例。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07696-9#Sec18

研究背景

结直肠癌（CRC）是一种起源于结肠或直肠上皮细胞的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的重要原因。翻译后修饰，特别是泛素化和去泛素化，对于控制肿瘤生长和扩散至关重要。泛素化通常标记蛋白质以使其降解，而去泛素化通过去除这些标记来稳定蛋白质，从而影响细胞活动。这种平衡的失调可能导致肿瘤的发生和扩散。因此，深入了解这些过程对于确定潜在的治疗靶点至关重要。

DACH1 已被公认为一种染色质结合蛋白。它与其他 DNA 结合转录因子相互作用，以在发育过程中调节基因表达和细胞命运决定。DACH1 已被证明会与靶基因的启动子区域结合，影响染色质结构和转录结果。DACH1 在癌症中的作用是多方面的，且因具体癌症类型而异。虽然在肾癌、肺腺癌、前列腺癌和乳腺癌中，DACH1 通常作为肿瘤抑制因子发挥作用，通过抑制细胞周期蛋白等生物过程来抑制细胞生长或促进细胞凋亡，但在结直肠癌（CRC）中的作用似乎有所不同。最近使用类器官模型的研究表明，DACH1 可能通过调节 BMP 信号通路在 CRC 中起到肿瘤促进因子的作用。CRC 中 DACH1 的上调与肿瘤增殖、侵袭和转移的增加密切相关，这表明 DACH1 在这一特定癌症亚型中可能具有不同的生物学功能和机制。

USP7促进DACH1介导的结直肠癌的增殖和转移

DACH1 蛋白的翻译后修饰受 USP7 调控，这表明 USP7 的异常表达可能在功能上促进结直肠癌（CRC）的增殖和转移。集落形成实验表明，通过敲低或药物抑制 USP7 导致 HCT8 和 RKO 细胞集落数量显著减少。相反，DACH1 的过表达有效抵消了这种抑制作用。此外，靶向 DACH1 逆转了 USP7 所诱导的集落数量增加，这进一步揭示了 USP7 通过 DACH1 对 CRC 细胞增殖的调控作用。USP7 的过表达显著促进了 SW480 细胞的肿瘤增殖，而 DACH1 的靶向敲低则消除了这种促进作用。体内和体外的增殖实验都强调了 DACH1 在 USP7 介导的肿瘤增殖中的核心作用。经过探究USP7 对侵袭和迁移能力的影响表明，USP7 的敲低或药物抑制显著降低了 HCT8 和 RKO 细胞的侵袭和迁移潜能，而 DACH1 的过表达则显著逆转了这种抑制作用。相反，USP7 的上调显著增加了 SW480 细胞的侵袭和迁移能力，而 DACH1 的下调则部分抵消了这一现象。同样，体内实验的一致结果表明，下调 USP7 会导致 HCT8 细胞肺转移结节数量显著减少，而上调 DACH1 则能有效逆转这种抑制作用。总体而言，这些发现表明 USP7 通过稳定 DACH1 促进结直肠癌细胞的增殖、侵袭和转移。