《自然》：反间计！哈佛团队发现，致命脑瘤竟会让免疫细胞“同室操戈”，杀死抗癌主力T细胞

摘要：奇点糕经常会想，如果在癌症这种大敌当前的时候，免疫细胞们能真正团结起来、枪口一致对外，那抗击癌症就简单得多了，可惜现实跟这种美好的设想之间实在差得太多。都不说之前各种看似“尽职尽责”，实则给癌细胞当了帮凶的免疫抑制性或调节性细胞了，奇点糕属实是没想到，怎么还会

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奇点糕经常会想，如果在癌症这种大敌当前的时候，免疫细胞们能真正团结起来、枪口一致对外，那抗击癌症就简单得多了，可惜现实跟这种美好的设想之间实在差得太多。都不说之前各种看似“尽职尽责”，实则给癌细胞当了帮凶的免疫抑制性或调节性细胞了，奇点糕属实是没想到，怎么还会有免疫细胞把枪口对准“自己人”——抗癌主力T细胞开火啊？

但看过今天哈佛大学研究团队在《自然》发表的研究成果[1]，相信大家的感受也会和奇点糕差不多：在致命且极为难治的胶质母细胞瘤（GBM）微环境中，存在着大量表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的星形胶质细胞，而它们会被癌细胞经由白介素-11（IL-11）-STAT3信号操纵，直接诱导T细胞凋亡，以此抑制抗肿瘤免疫应答！这叫什么事儿，啊？

星形胶质细胞是包括大脑在内的中枢神经系统中，占比最高的胶质细胞了，但此前它还很少在有关GBM的研究中被涉及，和它联系在一起的更多还是各种神经退行性疾病，有点“房间里的大象”的感觉了，但谜团总不能一直放着不管。

哈佛团队首先对比分析了GBM组织和正常脑组织内的星形胶质细胞分布，发现GBM内不仅有更多的星形胶质细胞，且它们同时存在TRAIL和多种促凋亡信号的高表达，空间定位上则大多位于肿瘤边缘部位。

胶质细胞有促凋亡功能不奇怪，毕竟它们也会参与免疫应答，但和TRAIL高表达同步出现就糟了，因为既往研究已经表明，TRAIL可与死亡受体4/5（DR4/5）发生相互作用来诱导T细胞凋亡，哈佛团队也在自身免疫性脑炎和多发性硬化疾病模型中发现过相同现象[2]；在本次分析的人和小鼠GBM肿瘤组织中，表达凋亡标志物cleaved caspase-3的T细胞也更靠近TRAIL+星形胶质细胞，说明星形胶质细胞真犯下了同室操戈的大错。

而敲除星形胶质细胞内的TRAIL编码基因（Tnfsf10）后，GBM的肿瘤免疫微环境也发生了立竿见影的改变，包括T细胞凋亡减少、肿瘤抗原特异性CD8+T细胞比例上升和功能状态改善、关键代谢通路（如糖酵解）激活等，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs）也有一些T细胞依赖性的正向改变。接下来的共培养实验则显示，使TRAIL+星形胶质细胞内相应的下游应答信号，即激活显著上调的STAT3信号，再以有能力激活STAT3为标准进行筛选，找到了GBM中表达显著上调的IL-11，调控IL-11表达的则是参与GBM发生发展的芳香烃受体（AHR）。本次研究的最后一步，当然就是找出不让TRAIL星形胶质细胞再去害死T细胞的策略，哈佛团队的选择是设计了一种携带单链抗TRAIL抗体（scFv）的溶瘤病毒（基于HSV-1病毒开发），它能在GBM模型中显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存，且效应被证实依赖于减少T细胞凋亡，顺便还能优化T细胞与TAMs之间的相互作用，更进一步增强免疫应答。

参考文献：

[1]Faust Akl C, Andersen B M, Li Z, et al. Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity[J]. Nature, 2025.

[2]Sanmarco L M, Wheeler M A, Gutiérrez-Vázquez C, et al. Gut-licensed IFNγ+ NK cells drive LAMP1+ TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes[J]. Nature, 2021, 590(7846): 473-479.