狼疮患者治疗后「离奇」肝损伤，这个常用药中毒太罕见！

摘要：2018年1月31日，19岁的小美因为头痛、右侧偏瘫住院，入院后MRI检查发现丘脑区有病变，考虑进行脑脊液检查以明确诊断，但因小美同时确诊血小板减少症，因此未进行脑脊液穿刺。

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小心肝！

桂枝花季少女离奇入院

2018年1月31日，19岁的小美因为头痛、右侧偏瘫住院，入院后MRI检查发现丘脑区有病变，考虑进行脑脊液检查以明确诊断，但因小美同时确诊血小板减少症，因此未进行脑脊液穿刺。

检查回报抗核抗体（ANA）阳性，抗dsDNA阳性， C3正常、C4低，肝转氨酶和尿检查均在正常范围内。由此确诊系统性红斑狼疮（SLE），并在1mg/kg的甲强龙剂量后连续甲强龙冲击3天。2月12日，开始口服环磷酰胺（CYC）100mg/天。

3月26日，小美转入风湿科进一步诊疗，自身抗体回报：ANA滴度1/1000-1/3200且免疫荧光呈颗粒状阳性、抗dsDNA 52IU/mL（参考范围16-24）、C3 96.6mg/dL（参考范围90-180）、C4 14.5mg/dL（参考范围16-38），抗心磷脂IgG和IgM阴性、狼疮抗凝物阴性。此时由于肝功能出现异常，除甲强龙外，其他均停药，包括CYC、钙+维生素D、质子泵抑制剂（PPI），已排除其他肝毒性原因，无草药或酒精摄入史。后持续甲强龙32mg治疗，当时考虑自身免疫性肝炎或中毒性肝炎。抗狼有术，爆肝为何然而小美免疫球蛋白水平正常，其他肝炎标志物（甲型、乙型、丙型和戊型感言）、弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒以及抗线粒体抗体、抗酿酒酵母抗体、肝溶性抗体和肝肾微粒体抗体均为阴性，这让小美肝功能受损的病因再次扑朔迷离。CYC停药第7天，患者的肝功能指标持续恶化，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP），谷氨酰转移酶（GGT）和总/直接胆红素水平分别达到360U/L、126U/L、52U/L、64U/L和0.33/0.11mg/dL。同时，影像检查回报丘脑高信号灶，风湿科考虑神经狼疮，并开始静脉输注CYC，此时ALT有所下降但仍处于异常范围（293U/L），患者因此出院继续保肝治疗。2周后小美的AST和ALT水平恢复正常，为控制SLE疾病活动预防复发，CYC方案改为1g静脉。20天后，患者再次以“黄疸，腹胀、腹痛”为主诉入院。实验室检查回报的结果支持肝细胞型肝损伤，而非胆汁淤积型或混合型肝损伤。在随访期间，患者的国际标准化比值（INR）升高、纤维蛋白原降低、胆红素水平升高，提示肝功能受损。中毒性肝炎无法除外，也存在自身免疫性肝炎的可能性，因此甲强龙剂量升至1mg/kg，同时加用N-乙酰半胱氨酸和熊去氧胆酸治疗中毒性肝炎。腹部超声回报肝、脾肿大，肝活检显示肝细胞水肿，气球样变性，小叶可见中性粒细胞为主的明显浸润，门静脉区可见少量散在嗜酸性粒细胞浸润，部分门脉区见到分段性坏死、胆管增生及胆汁淤积（图1）。于是临床紧急安排患者进行组织学活检。看到这你对小美的肝损伤原因有什么猜测？

图1. 肝细胞肿胀、气球状变性、胆汁淤积及门脉区炎症（左），门脉区炎浸润症主要由淋巴细胞组成，并可见大量中性粒细胞及分段性坏死（右）

活检后真相大白，小美是CYC相关的急性肝炎（中毒性肝炎），属于肝细胞型肝损伤。在静脉CYC第20天时，患者的肝功能指标达峰，此后持续下降，并且INR恢复正常，小美最终得以顺利出院。

表1.患者各指标变化及用药（上下滑动）↓↓↓

药物肝损，如履薄冰

药物性肝损伤的表现多样，包括无症状的肝功能异常、轻微症状（恶心、食欲不振、腹部不适）、严重溶细胞性或胆汁淤积性黄疸、严重急性肝炎和多器官衰竭等。

本例中，抗狼所使用的CYC，已知副作用主要以骨髓抑制和性腺毒性为主，一般在骨髓移植的肿瘤患者和血液病患者中高剂量使用CYC可见相关肝毒性，而在用于风湿病中的用法通常不会出现肝毒性或造成急性肝炎。

目前风湿免疫病相关的CYC肝毒性/肝炎报道仅有9例，其中3 例为SLE、3例为系统性血管炎、1例为类风湿关节炎、1例为干燥综合征、1例患有硬皮病， 5名患者首次给药后出现急性肝炎、2名有症状、2 名无症状[1]

临床实践中如出现药物性肝损伤，应尽早停药，预后通常良好。多重用药时或许会出现会难以区分哪种药物是导致肝毒性的原因。本例中，由于患者反复使用CYC，因此才考虑到是CYC引发的肝毒性。回顾治疗经过，起初患者口服CYC时转氨酶无症状升高，后来转成静脉剂型时才出现了急性肝炎的症状，此时管床医生才意识到也许是药物不良反应（ADR），因此使用了ADR量表进行评估，结果指向明确的ADR。

图2.ADR量表[2]（≤0不大可能，1-4可能，5-8很可能，＞9确定，本例患者为ADR评分为11）此外，药物引起的肝损伤可能表现为特发性肝炎、自身免疫性肝炎或中毒性肝炎，损伤类型可见肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。但是对于患有自身免疫性疾病的患者而言，区分自身免疫性肝炎和中毒性肝炎难度增加。并且，药物本身即可引发类似于自身免疫性肝炎的干死抱损伤，如酚丁、甲基多巴、呋喃妥因、双氯芬酸和米诺环素，可能还包括他汀类药物，这使得鉴别诊断变得更加困难[3]虽然肝活检是最直观的诊断方式，因此符合条件的患者中应进行肝活检以明确肝损伤类型。目前尚不清楚CYC出现肝毒性的原因和机制，有可能与遗传倾向有关，如一些参与CYC代谢的肝酶（细胞色素P450、谷胱甘肽S-转移酶和醛脱氢酶）的基因多态性[4]目前尚无特异性治疗方法以逆转特异质肝毒性引起的肝损伤，因此早期诊断和及时停药十分关键[5]。此外，高剂量CYC及其有毒代谢物可能也是引发肝毒性的原因[6，7]。由于肝毒性的危险因素包括药物、患者个体差异、药物代谢和药物组合，所以药物代谢以及遗传和环境因素的影响十分复杂，大多数情况下无法预测肝损伤。因此，除了甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、甚至硫唑嘌呤等可能引起风湿免疫病患者肝毒性的药物之外，还应将CYC纳入考虑范围。并且，此类不良反应可能会在首次给药后数小时内或重复给药后（最长2年后）通过剂量累积而显现。总结风湿免疫病的临床实践中经常使用抗风湿药，然而无论是单用或者联用，抑或是药物间相互作用，抗风湿药物都容易表现出肝毒性，表现形式从急性肝损伤到慢性肝病，甚至是自身免疫性肝炎。其中，非甾体类抗炎药（NSAID）久负“盛名”。此外，其他药物如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特和硫唑嘌呤也有可能有肝毒性，而生物制剂类别中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂常见药物诱发肝炎的报告。因此，实践中应该加深对抗风湿药肝毒性的认知，充分评估相关药物的获益风险比，并且在合理的范围内增加监测频率，一旦发生相关事件，应保持足够敏感性以及时停药、保肝干预。

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参考文献：[1]Üsküdar Cansu D, Öztaş E, Yilmaz E, et al. Cyclophosphamide-induced severe acute hepatitis in a rheumatic disease: case-based review[J]. Rheumatology international, 2019, 39(2): 377-385.[2]Naranjo C A, Busto U, Sellers E M, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1981, 30(2): 239-245.[3]Björnsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, et al. Drug‐induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis[J]. Hepatology, 2010, 51(6): 2040-2048.[4]Pinto N, Ludeman S M, Dolan M E. Drug focus: pharmacogenetic studies related to cyclophosphamide-based therapy[J]. Pharmacogenomics, 2009, 10(12): 1897-1903.[5]Aithal G P. Hepatotoxicity related to antirheumatic drugs[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2011, 7(3): 139-150.[6]De Jonge M E, Huitema A D R, Beijnen J H, et al. High exposures to bioactivated cyclophosphamide are related to the occurrence of veno-occlusive disease of the liver following high-dose chemotherapy[J]. British journal of cancer, 2006, 94(9): 1226-1230.[7]McDonald G B, Slattery J T, Bouvier M E, et al. Cyclophosphamide metabolism, liver toxicity, and mortality following hematopoietic stem cell transplantation[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2003, 101(5): 2043-2048.

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