摘要：Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病，约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变
*仅供医学专业人士阅读参考
引入
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病，约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变[1]。NF1 典型的临床症状包括咖啡牛奶斑（CALMs）、多发性神经纤维瘤等，其中丛状神经纤维瘤（PN）可广泛生长，累及头颈部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内及神经根、周围神经等部位[2]。对于此类多发性神经纤维瘤，临床上往往存在不宜进行切除手术或无法全部切除的可能，例如当瘤体分布在血管附近或位于头颈部、脊椎和躯干及靠近重要的器官时，将增加手术期间出血或手术后遗症的风险，如何针对不同部位的肿瘤采取不同的治疗方式？本期我们将介绍一例来自苏州大学附属儿童医院的以多发神经纤维瘤为突出表现的13岁男性NF1患者的诊治经过，希望能对这一问题带来一点思考。
注：此病例为真实病例，已获得患者授权使用，个人信息已作保护处理。
病例介绍
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患者男，13岁，因“口齿不清，左侧颌面部进行性肿大，间断腰痛”入院。
现病史：患儿1月前开始出现间断腰背部疼痛不适，以夜间为主，常常难以入眠。
查体：全身多发牛奶咖啡斑（图1），双侧腋窝雀斑。
图1 多发牛奶咖啡斑
既往史、个人史、家族史：既往史、个人史无特殊，父亲及哥哥为NF1患者。
检查结果：
外院头颈胸腹部CT示：颌面部、胸腰椎椎管及椎旁、腹腔等部位多发占位。
头颅MRI+全脊柱MRI：颅内多发异常信号影（图2A），左侧舌部及颌面部肿物（图2B），双侧肩部（图2C）、胸腰椎椎管内及椎旁多发占位（图2 D~E），腹腔占位（图1F）。
图2 2025年2月26日患者MRI检测示全身多发病灶
基因检测：检出与表型明确相关的致病变异（图3）。
图3 基因检测结果
诊断、治疗方案与随访结果
结合患者临床表现、家族史、影像学结果及基因检测结果，NF1诊断成立。针对治疗方案组织了神经外科、遗传实验室、整形科、肿瘤科、影像科等科室进行多学科会诊（MDT）。
（1）针对胸腰椎椎管内及椎旁占位：患者目前腰部疼痛症状考虑为T11-L1椎管内及椎旁占位压迫导致，故行T11-L1椎管内及椎旁占位切除术
，术中肿瘤切除满意，肿瘤整体完整切除，术后疼痛明显缓解，未引起其他新发神经功能障碍。
2025年3月5日复查MRI示手术部位肿瘤全切（图4）。图4 椎管内及椎旁占位术后完全切除
（2）术后肿瘤病理检测结果显示为恶性周围神经鞘膜瘤（图5），建议行局部放疗。
图5 切除组织病理结果
（3）针对患儿舌部肿瘤及左侧颌面部肿瘤，其
进行性增大导致口齿不清进行性加重以及颌面部不对称，且肿瘤边界不清，包绕重要神经、血管，无法手术切除，
且经包括影像科在内的全院大会诊讨论后考虑为良性PN，符合MEK抑制剂靶向药用药指征；随访：计划每隔4个月左右复查全身MRI，评估靶向药物对肿瘤控制的疗效以及颅内异常信号的变化情况。
病例讨论
本期介绍了1例13岁男性NF1患者的诊治经过，患者有家族病史，全身多发咖啡牛奶斑，腋窝可见雀斑，MRI显示左侧舌部及颌面部、双侧肩部、胸腰椎椎管内及椎旁、腹腔存在多发神经纤维瘤，基因检测发现与表型相关的致病变异，符合2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组修订的NF1诊断标准[1]。故NF1及NF1相关PN诊断成立。本例患者高度怀疑NF1时及时完善基因检测，并检出与表型明确相关的致病性变异（c.2216 2217insA 碱基插入变异）。迄今为止已发现鉴定了1000多种致病性NF1 基因突变，突变类型包括错义、无义、剪接、微缺失、微插入、大片段缺失和大片段插入等。基因检测不仅有助于诊断NF1患者，分析NF1不同突变类型、不同突变位点与NF1 患者临床表型之间的相关性，在预测NF1患者预后及辅助NF1疾病管理中还具备重要作用[3]。如p. Met1149 阳性患者表型较轻，具有p. Arg1276和p. Lys1423致病性错义变异的患者更易出现心血管异常，则应加强对于心血管系统疾病的监测；而NF1微缺失综合征与更严重的表型有关，包括cNF、PN和脊髓神经纤维瘤的负担更重、发病更早，以及MPNST和其他恶性肿瘤的风险增加、发病更早，因此应密切监测这些患者以评估肿瘤生长和恶性转化的风险[3,4]本例患者椎管内及椎旁肿瘤切除后病理检测结果显示已恶变为恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）。此前研究显示，8%~13%的NF1患者的PN有发展成MPNST的风险，因此当患者确诊NF1时，对于大于等于2岁的患者，通常建议其进行一次全身MRI（WB-MRI）检查以全面筛查PN病灶，评估全身肿瘤负荷及PN恶变风险[2]。对于PN患者，如出现进展性剧烈疼痛、肿瘤生长迅速、结节样突出，需完善MRI或PET-CT影像学检查，高度怀疑MPNST患者仍需通过病理活检进行确诊，如确诊为MPNST需尽快进行手术切除。PN是一种起源于施万细胞的良性周围神经肿瘤，多发生于主干神经及其分支，可沿任何一种周围神经分布，因此可分布于全身各部位。临床上可基于肿瘤部位及肿瘤浸润深度对其进行分类与评估，以指导治疗与管理计划。
表1 PN分类
本例患者即在神经电生理监测辅助下行T11-L1椎管内及椎旁占位切除术，术中见肿瘤起源自T11-T12椎间隙神经根，肿瘤与周围神经、肌肉等组织粘连紧密，且肿瘤巨大、暴露困难，术中在显微镜下采用分块瘤内切除的办法，减少操作对周围组织结构的误损伤及出血，瘤内减压满意后逐步分离肿瘤与周边组织粘连，同时在电生理监测辅助下切除已经没有功能且瘤化的神经以降低术后肿瘤复发几率。患者术后疼痛明显缓解，未引起其他新发神经功能障碍。提示对于MRI上显示为孤立结节样病变的PN，可考虑积极手术。
对于本例患儿位于舌部及左侧颌面部并引起明显症状（口齿不清、容貌改变）的多发瘤灶，经包括影像科在内的全院大会诊讨论后考虑为良性PN，完全切除的手术难度更高，术中及术后出血风险与神经功能障碍风险进一步增加，此时则可考虑采用靶向治疗药物。目前我国已获批的靶向治疗药物司美替尼适用于3岁及3岁以上、伴有症状且无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤儿童患者。我国于2025年发布的《丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）》中提到[2]，无法手术的评价重点包括但不限于以下几种：（1）PN包裹或接近重要结构、血管密集，致手术风险极大，从而无法手术完全切除；（2）PN起源于重要的功能性神经，切除会导致重要神经功能受损；（3）患者存在全身状况差、重要脏器功能不全、凝血功能严重障碍等其他手术禁忌证。经MEK抑制剂治疗后1年内开始出现最早的临床和（或）影像学反应。临床获益（如疼痛、气道或运动功能的改善）通常发生在影像学获益之前，与影像学获益无关。在随访方面，除评估患儿症状及病灶有无进展或复发外，本例患者完善头颅检测时发现颅内多发异常信号影，考虑为NF1患儿特有的颅内不明原因高信号（UBOs）。我国有学者提出，对于NF1患者在MRI上识别到的颅内T2高信号灶，可以根据位置、影像学特征和病变相关症状对其进行表征，随后使用新建立的标准将所有信号灶分为低危、中危和高危病灶，前两类病灶均可归类为UBOs，高危病灶应考虑肿瘤可能，建议进行手术治疗。因此对于此类颅内多发异常信号影也需要密切监测以确保及时发现和干预[5]。此外，NF1患者发生症状性脊髓栓系综合征（TCS）的概率高于正常人群，MRI可识别有无TCS发生，后续由专业医师评估是否采取脊髓栓系松解术及时缓解症状[6]。专家述评
NF1是一种累及多系统的罕见遗传性疾病，患者常伴随神经系统（如认知障碍、癫痫）、骨骼系统（如脊柱侧弯、假关节形成）、心血管系统（如血管病变）等多器官受累，严重影响生存质量。PN是NF1的常见临床表现之一，可引发一系列临床症状，致残、致畸率较高，同时存在恶变风险，严重危害患者生命健康。因此，早期诊断与全面评估至关重要，需结合全身MRI、基因检测及定期临床监测，以识别高危患者并及时干预。
在治疗与全程管理方面，NF1及NF1-PN的复杂性要求个体化、多学科协作的诊疗模式。应根据患者肿瘤分布范围、生长方式制订治疗方案，此外还需考虑患者及其家属意愿。作为一种终身性疾病，NF1的疾病管理需贯穿患者全生命周期，可通过基因检测指导随访方案，建立规范的随访体系，整合遗传咨询、影像评估和功能康复是改善患者长期预后的关键。相信随着研究的进步，未来NF1的精准诊疗将迎来新的突破。
专家简介
韩勇 教授
苏州大学附属儿童医院，神经外科，主治医师
江苏省研究型医院学会小儿外科分会委员
江苏省罕见病质控病种（NF1）小组副组长
中国抗癌协会会员
德国汉诺威国际神经研究院（INI）访问交流学者
法国巴黎Lariboisiere大学医院神经外科访问交流学者
获得江苏省卫健委2023年度医学引进新技术一等奖
2021年度苏州市医学新技术特等奖
2024年度苏州市医学会医学科技奖
2024年度苏州市卫生健康系统青年五四奖章
罕见病神经纤维瘤病优秀病例荟萃全国总决赛第三名
近5年以第一作者发表SCI及中华系列文章十余篇
参与国家自然科学基金面上项目一项
主持苏州市及江苏省科研项目各一项
参编著作2部
主要研究领域：
（
1）儿童中枢神经系统相关的少见病、罕见病（I型神经纤维瘤病，努南综合征，软骨发育不全，先天性脊髓栓系综合征，颅缝早闭等）（2）儿童脑脊液动力学研究（裂隙脑室，颅脑比例失调等）
（3）儿童脑肿瘤的综合治疗（视路胶质瘤,室管膜瘤，脑干胶质瘤等）；
调研问题：
参考文献：
[1] 王智超,李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志, 2021, 35(11):1384-1395.
[2] 中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组.丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识(2025版)[J].中华医学杂志, 2025, 105(05):331-345.
[3] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) [J]. 罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．
[4] Zhu B, Wang W, Gu Y, et al. Genotype-phenotype correlations and treatment innovation of neurofibromatosis type 1 (NF1): Current understanding and perspective[J]. Chin Med J (Engl), 2024,137(14):1639-1641.
[5] Han Y, Wang H, Huang Y. T2 Hyperintensities in Children with Neurofibromatosis Type 1[J]. World Neurosurg, 2024,192:e480-e485.
[6] Han Y, Wang H, Huang Y. Incidence of Tethered Cord Syndrome in Pediatric Patients With Neurofibromatosis Type 1[J]. World Neurosurg, 2024,191:e707-e712.
本文撰稿专家：韩勇教授
审批编码: CN-160554，过期日期: 2025-8-22
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来源：医学界儿科频道一点号
