摘要：近日，香港大学朱轩团队携手香港大学陈志伟团队在《美国国家科学院院刊》发表题为BRD9 functions as an HIV-1 latency regulatory factor的突破性成果。该项研究不仅揭示了BRD9通过调控HIV-1基因转录影响病毒潜伏的
近日，香港大学朱轩团队携手香港大学陈志伟团队在《美国国家科学院院刊》发表题为BRD9 functions as an HIV-1 latency regulatory factor的突破性成果。该项研究不仅揭示了BRD9通过调控HIV-1基因转录影响病毒潜伏的机制，还深化了领域内对宿主感染细胞中HIV-1潜伏机制的理解，为开发新型潜伏逆转剂（LRA）以优化“Shock & Kill”治疗方案提供了宝贵的新方向。香港大学陆子逸博士为该成果的第一作者，香港大学朱轩教授与陈志伟教授为该文章的通讯作者。
HIV-1治愈的主要障碍在于病毒潜伏细胞难以清除。“Shock & Kill”策略通过联合使用潜伏逆转剂（LRA）和抗逆转录病毒治疗（ART）激活潜伏在细胞里的HIV-1病毒，进而清除感染细胞。然而，现有LRA无法完全激活HIV-1潜伏细胞。临床试验中接受LRA及ART联合治疗的感染者体内仍可检测到具有复制能力的病毒，表明尚有关键潜伏调控因子未被揭示。因此，探索调控HIV-1潜伏的宿主靶点并阐明其下游通路，对开发新一代LRA以实现更彻底的潜伏激活至关重要。
为寻找调控HIV-1潜伏与激活的新靶点，研究团队通过表观遗传化合物库筛选了280种候选化合物，最终选定BRD9特异性抑制剂I-BRD9（图1）。BRD9作为转录因子，通过招募GLTSCR1、BRG1和SS18等蛋白形成非经典BAF复合物（ncBAF），结合基因以调控表达。团队发现，抑制BRD9能显著激活ACH2和J-Lat T细胞系中的HIV-1潜伏状态（图1）。
图1：抑制BRD9可激活HIV-1潜伏状态
为验证靶点特异性，团队采用siRNA基因敲低和CRISPR/Cas9基因敲除技术降低BRD9蛋白水平。结果显示，选择性抑制BRD9基因可显著激活HIV-1潜伏状态（图2）。除基因编辑外，团队还利用化学降解剂VZ185诱导BRD9蛋白降解，证实VZ185促进HIV-1病毒生成和基因表达（图2）。这些结果共同验证了BRD9在潜伏逆转中的特异性作用。此外，团队发现BRD9与BRD4的联合抑制对HIV-1潜伏激活具有协同效应（图2）。此结果表明BRD9抑制剂可与其他LRA联用以提升疗效。
图2：BRD9是一个新型HIV-1潜伏调控因子
团队在人类原代T细胞模型中验证了BRD9抑制的效果。结果表明，BRD9抑制能激活各种人类原代T细胞模型中的潜伏HIV-1病毒，且与其他LRA联用可产生协同效应（图3）。
图3：BRD9抑制在HIV-1感染的原代T细胞模型中的激活作用
通过ChIP-qPCR和CUT&RUN DNA测序技术，团队证实BRD9蛋白可直接结合HIV-1基因组的长末端重复序列（LTR）启动子区，抑制病毒基因转录。BRD9干扰HIV-1 Tat蛋白与HIV-1基因组的结合，而抑制BRD9可减弱这一作用（图4）。
图4：BRD9与HIV-1基因组及宿主基因组的相互作用
团队结合CUT&RUN DNA 测序技术与mRNA转录组测序数据，通过BETA分析程序鉴定出BRD9的下游靶基因（如ATAD2和MTHFD2）。发现这些BRD9下游转录调控因子具有抑制HIV-1基因表达的功能（图5）。
图5：BRD9调控HIV-1潜伏的下游通路功能表征
研究意义
根治HIV感染者（PLWH）仍是对抗艾滋病大流行的重大科学挑战。为实现联合国艾滋病规划署（UNAIDS）“零新增感染、零歧视、零艾滋病相关死亡”的愿景，彻底清除感染者体内的潜藏病毒至关重要。在此研究中，香港大学李嘉诚医学院（HKUMed）研究团队首次揭示BRD9蛋白作为新型HIV-1潜伏调控因子的关键作用。抑制BRD9不仅能在多种实验条件下（包括从接受抗逆转录病毒治疗（ART）的感染者分离出的外周血单核细胞（PBMC））诱导HIV-1重新激活，更能与其他潜伏逆转剂（LRA）产生协同效应。这一发现不仅深化了对HIV-1潜伏机制的科学认知，更为开发根治HIV-1感染的新型疗法提供了关键基础。
PI课题组简介：
本次研究由港大医学院临床医学学院微生物学系副教授暨何耀棣杰出青年教授朱轩教授，以及港大医学院艾滋病研究所、港大医学院临床医学学院微生物学系免疫学与免疫治疗讲座教授暨孙志新基金教授（临床医学）陈志伟教授共同领导。
朱轩教授（Chu Hin），现任香港大学新发传染病国家重点实验室及香港大学李嘉诚医学院微生物学系副教授，及李嘉诚医学院微生物学系生物安全三级实验室生物安全主任。专注冠状病毒致病机制研究，发表论文170篇，h因子60，总引用>35,000次。在Nature (2022a, 2022b), Lancet (2020), Nature Microbiology (2022), Lancet Microbe (2020), Cell Host & Microbe (2012, 2023), Nature Methods (2022), Nature Biomedical Engineering (2023), Cell Research (2020), PNAS (2024，2025), Nature Communications (2019, 2021, 2023, 2024), Science Advances (2021, 2023), Cell Reports Medicine (2022a, 2022b)等期刊发表论文 >70篇。2021、2022 、2023及2024年连续被科睿唯安评为世界被引用数排名前 1% 的学者以及全球 “高被引科学家”。2021年获国家自然科学基金优秀青年科学基金（港澳）。
陈志伟教授(Chen Zhiwei),现任香港大学李嘉诚医学院临床医学院微生物学系免疫学和免疫疗法学讲座教授以及孙志新基金临床科学冠名教授。陈教授专注艾滋病病毒、冠状病毒及肿瘤免疫学研究，注重病毒早期感染的攻关,并率先研发了多项港大专利技术，包括基于PD1的疫苗、串联双特异性抗体和抗Δ42PD1抗体药物，用于对抗病毒感染和癌症。发表论文超过200篇。近年获香港大学校级卓越研究者、卓越研究生导师奖、卓越知识交流奖。
PI香港大学李嘉诚医学院微生物学系链接：
朱轩：https://hkumicro.hku.hk/university-staff/dr-chu-hin/
陈志伟：https://hkumicro.hku.hk/university-staff/prof-chen-zhiwei/
来源：小赵健康说
