摘要：去年，罗氏的阿替利珠单抗皮下制剂Tecentriq Hybreza已先后在欧盟和美国获批上市，BMS的O药皮下制剂Opdivo Qvantig已在美国获批上市，在欧盟的上市申请预计在今年6月正式批准。默沙东紧随其后向美国FDA和欧盟递交了K药（Keytruda

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• 默沙东静脉注射K药的专利将于2028年到期，皮下注射K药对支持该药销售额的持续增长有重要意义。

• 有分析师认为，由于Halozyme专利广泛的权利要求可能在诉讼中存在漏洞，默沙东败诉的可能性不大。

• MNC顶着诉讼风险也要为皮下制剂寻求更长的专利保护期。

• 默沙东预测，到2028 年，使用K药皮下制剂的患者将占K药治疗总患者人数的50%左右。

多家MNC正在通过开发其重磅PD-1/L1药物的皮下制剂，来延长产品的生命周期。

去年，罗氏的阿替利珠单抗皮下制剂Tecentriq Hybreza已先后在欧盟和美国获批上市，BMS的O药皮下制剂Opdivo Qvantig已在美国获批上市，在欧盟的上市申请预计在今年6月正式批准。默沙东紧随其后向美国FDA和欧盟递交了K药（Keytruda）皮下制剂的上市申请，覆盖静脉注射K药已获批的所有实体瘤适应症。FDA预计将在今年9月23日前作出决定。

然而，PD-1/L1皮下制剂的混战还未正式拉开帷幕，默沙东便遇到了阻击。4月24日，Halozyme公司向美国新泽西州联邦法院提起诉讼，指控默沙东的K药皮下制剂侵犯了其Mdase专利家族的15项专利，该专利家族涵盖一大批经过修饰的人类透明质酸酶，而K药皮下制剂使用的透明质酸酶也在其中。

根据起诉书，Halozyme除了主张要阻止默沙东K药皮下制剂的商业化，还宣称默沙东的侵权行为是故意的，要求获得赔偿金并增加额外的损害赔偿。

业界担心，该诉讼案可能会为K药皮下制剂的上市进程蒙上疑云。

Halozyme能否胜诉

令Halozyme闻名的，是其开发的Enhanze透明质酸酶皮下给药技术平台。前述罗氏、BMS的PD-1/L1皮下制剂所使用的递送技术，都来自Enhanze平台。

Halozyme在发起诉讼前曾与默沙东接洽，要求默沙东支付专利费。然而默沙东并不买账，并针对Halozyme的7项相关专利向美国专利局提出了无效请求，美国专利局预计在6月前决定是否受理此案。

默沙东的发言人曾公开表示，K药皮下制剂采用的透明质酸酶变体名为ALT-B4（berahyaluronidase alfa），由韩国Alteogen公司独立开发，Halozyme的任何公开专利都没有覆盖其序列。

对于该专利纠纷的走向，美国投资银行Evercore ISI分析师Umer Raffat在一份报告中提到，Halozyme的专利涵盖“所有与Halozyme的改良透明质酸酶PH20有95%序列相同的透明质酸酶”， 权利要求过于宽泛，可能会在诉讼中存在漏洞。由此，Halozyme难以胜诉，两家公司最终可能达成和解。

Umer Raffat认为，Halozyme要想将相关透明质酸酶真正纳入保护范围，必须将其与功能限制（如增加透明质酸酶活性）结合起来才能成立。

事实上，有研究表明，专利涵盖的PH20序列中，可能有高达87%序列的活性低于未经修饰的PH20。

该案件与之前安进与赛诺菲PCSK9专利诉讼类似，安进没能胜诉的原因即是因为其专利范围过于宽泛。当时这个案子一直打到了美国最高法院，最终，安进的2项专利（涵盖所有与PCSK9特定氨基酸结合的抗体）被判定为无效。理由是没有包含足够的描述，可以支持技术人员通过合理程度的实验来充分展现权利要求的全部范围。

默沙东的同盟军

和默沙东处在同一阵营的还有阿斯利康和第一三共。在ALT-B4专利纠纷不断升级的情况下，他们依然选择了同Alteogen合作。

3月17日，阿斯利康与Alteogen就ALT-B4达成了总金额为13.5亿美元的协议，阿斯利康将获得在全球范围内使用ALT-B4开发和商业化多种肿瘤药物皮下制剂的权利。阿斯利康未透露涉及的具体产品。

此前，第一三共与Alteogen达成了价值3亿美元的许可协议，通过利用其ALT-B4来开发重磅ADC产品Enhertu的皮下制剂。

值得关注的是，既然Halozyme的递送技术已在同BMS和罗氏的合作中得到临床验证，为何其他几家公司不选择Halozyme，而是顶着诉讼风险和Alteogen合作？

这很有可能同两家公司的专利保护期长短有关。Halozyme的Mdase专利在欧洲的保护期限为2032年，在美国的保护期限是2034年。而Alteogen的ALT-B4专利保护预计到2040年才会到期。选择同Alteogen合作的MNC，可能是为了争取更长的专利保护期。

Halozyme的首席执行官Helen Torley在接受FIERCE的采访中曾表示，其目标是“与任何使用本公司的透明质酸酶相关知识产权来开发皮下制剂的公司签署许可协议”。依此推测，Halozyme可能也会和阿斯利康和第一三共接洽来获得专利费，若不能达成协议，不排除未来Halozyme在后者的相关皮下制剂商业化时提起诉讼。

据FIERCE的报道，关于Halozyme和默沙东当前专利纠纷的潜在影响，阿斯利康和第一三共均表示对第三方的专利纠纷不予置评。阿斯利康的发言人表示期待与Alteogen的合作。

该专利纠纷给Halozyme和Alteogen也带来一定压力。Halozyme的总法律顾问Mark Snyder 在一次会议上强调，此次专利纠纷涉及的Mdase专利和Enhanze技术平台是各自独立的知识产权，互不影响。

Alteogen在一份给投资者的说明中提到，ALT-B4是Alteogen拥有独家专利权的一种透明质酸酶变体，这一点该公司和各家合作公司已经通过深入的专利分析得到验证，Alteogen聘请的多家外部专利律师事务所也证实了这一点。应合作伙伴默沙东的要求，Alteogen在全球100多个国家申请并注册相关专利。

Alteogen表示，“在这样的情况下，我们不允许K药皮下制剂的上市出现哪怕一丝的风险”。

皮下注射的战略价值

据默沙东2025年第一季度财报，其当季全球销售额为155亿美元，同比下降了2%，K药当季销售额为72亿美元，同比增长了4%。默沙东静脉注射K药的专利将于2028年到期，届时其增长势头可能面临挑战，K药皮下制剂对K药销售额的持续增长具有重要意义。

4月3日，默沙东公布了K药皮下制剂关键性3期3475A-D77研究的首批数据，该研究对比了皮下注射与静脉注射K药联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

研究结果显示，在初治转移性NSCLC患者中，K药皮下注射790 mg Q6W联合化疗的总体暴露量和谷浓度非劣效于静脉注射400 mg Q6W方案。该研究支持K药皮下制剂可作为静脉制剂所有适应症的替代给药方式。

相较静脉给药，皮下给药具有可降低药剂配制时间、护理操作时间、输液椅占用时间及输液相关AE，减少患者就诊时长等优势。在上述研究中，K药皮下制剂的中位注射时间仅为2~3分钟，而静脉注射通常需要约30分钟才能完成。

默沙东认为，对K药皮下制剂需求最大的将是早期癌症患者群体，这些患者通常需要接受PD-1/L1抑制剂单药治疗或与口服疗法联合使用。默沙东预测，到2028 年，使用K药皮下制剂的患者将占K药治疗总患者人数的50%左右。

编辑 | 姚嘉

来源：研发客一点号