摘要：在真核细胞中，基因表达的核心步骤之一通过剪接体（spliceosome）将前体mRNA中的内含子切除、外显子连接，形成成熟的mRNA。剪接体由5种小核RNA（snRNA，包括U1、U2、U4、U5和U6）和数百种蛋白质组成，其功能异常可导致广泛的疾病，尤其是神

2025年05月25日 14:30四川

撰文 | Qi

在真核细胞中，基因表达的核心步骤之一通过剪接体（spliceosome）将前体mRNA中的内含子切除、外显子连接，形成成熟的mRNA。剪接体由5种小核RNA（snRNA，包括U1、U2、U4、U5和U6）和数百种蛋白质组成，其功能异常可导致广泛的疾病，尤其是神经发育障碍（NDD）【1】。过去十年，基因组研究揭示了非编码RNA（如snRNA）在疾病中的重要作用。2024年，科学家首次发现U4 snRNA基因（RNU4-2）的突变可导致“ReNU综合征”，表现为智力障碍、癫痫和脑结构异常【2, 3】。这一突破引发了对其他snRNA基因的探索。

近日，来自法国SeqOIA实验室的Christel Depienne团队在Nature Genetics杂志上发表了一篇题为Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption的文章，他们通过对23649例罕见病患者（含15073例NDD患者）基因组数据的分析，发现145例携带RNU4-2致病突变，21例携带RNU5（RNU5B-1和RNU5A-1）突变。这些突变集中于剪接关键区域，破坏RNA二级结构（如茎III和T环），导致选择性剪接异常，表观遗传分析进一步揭示了与表型严重性相关的甲基化特征（episignature）。总之，该研究首次将RNU5B-1确立为NDD新致病基因，并为未来靶向治疗提供分子基础。

该团队对法国PFMG2025计划中15073例NDD患者进行全基因组测序，结合国际数据库（如gnomAD），筛选出RNU4-2和RNU5的罕见突变。他们在RNU4-2基因中鉴定出145例潜在的致病性变异携带者，其中，71%的RNU4-2突变为n.64_65insT的单一碱基插入突变，以及位于之前研究报道的18bp关键区（chr12:120291825–120291842）【2】的影响U4/U6相互作用的突变。RNU5B-1的突变则富集于5’环I区域（chr15:65304713–65304720）。

那么这些突变是如何影响剪接功能呢？RNA-seq结果显示RNU4-2突变导致5’剪接位点（5’SS）使用异常，且异常剪接模式与变异位置和临床严重程度相关。冷冻电镜数据（PDB ID:6QW6）表明，茎III突变（如n.76C>T）削弱U4/U6稳定性，而T环突变干扰U6 ACAGAGA盒的定位。在RNU4-2的T环突变中，91%有脑MRI异常（脑室扩大、胼胝体发育不全），78%为重度智力障碍。在茎III区域的突变中，30%有癫痫，但语言能力接近正常。在RNU5B-1的突变中存在马凡样体型、脊柱畸形及视网膜血管迂曲。

综上，这项工作将RNU5B-1确定为新的NDD致病基因，并揭示其通过破坏剪接体激活步骤致病的分子机制，因此，靶向剪接体的小分子（如SF3B1抑制剂）或可成为NDD的潜在治疗策略。

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参考文献

1. Vazquez-Arango, P. & O’Reilly, D. Variant snRNPs: new players within the spliceosome system. RNA Biol. 15, 17–25 (2018).

2. Chen, Y. et al. De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome. Nature 632, 832–840 (2024).

3. Greene, D. et al. Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders. Nat. Med. 30, 2165–2169 (2024).

来源：营养和医学