摘要：每年5月是“囊性纤维化宣传月”（Cystic Fibrosis Awareness Month）。囊性纤维化（CF）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因发生突变、导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷，让气道、胰腺、肝脏等多个
转自：药明康德
编者按：每年5月是“囊性纤维化宣传月”（Cystic Fibrosis Awareness Month）。囊性纤维化（CF）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因发生突变、导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷，让气道、胰腺、肝脏等多个部位细胞中的盐离子和水的进出平衡发生异常。其中，气道是主要的受影响部位，管腔内分泌的液体会因此脱水、变得黏稠，这种异常黏稠的黏液会在肺部积聚，从而引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，最终可能导致死亡。当前已知可导致囊性纤维化的CFTR基因突变超过2000种，而针对发病机制的疗法并不多，直到近年才有多款针对性的疗法问世，比如2019年、2024年分别获FDA批准上市的两款突破性疗法。在今天的故事里，这位患者就先后尝试了这两款新疗法，病情与生活质量都获得了明显改善。作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来也在为包括囊性纤维化在内的广泛罕见病疗法开发提供“一体化、端到端”的CRDMO服务，助力客户加速新药问世，为全球病患带来新的希望。
今年2月，当拿到肺功能测试结果的那一刻，来自美国北卡罗来纳州的玛丽·弗雷（Mary Frey）一时间兴奋得有些哽咽——作为一名囊性纤维化患者，这是她近11年来肺功能测试指标最高的一次！而就在3周前，她才刚开始使用一款叫做“Alyftrek”的新型药物。
回望过去的日子，她已经与这个磨人的疾病抗争了36年。早在11年前，她和丈夫就持续在社交平台上分享自己的生活点滴，“来这里只是想证明，我还活着。”
1989年，刚出生7周的玛丽被查出患有囊性纤维化。之所以能这么早确诊，是因为玛丽的姐姐瑞秋（Rachel）就患有这个病，医生及早对她进行了相关筛查。
对于囊性纤维化患者而言，让人难受的不只是稍微活动一下就呼吸困难、一次次控制不住的咳嗽，有时还要忍受咳到头痛、呕吐甚至咯血的痛苦，以及胸膜炎导致的肺部疼痛。与此同时，这类患者更要随时随地提防铜绿假单胞菌等病原微生物的侵袭造成的下呼吸道感染。别的亲姐妹可以亲密无间，但玛丽和瑞秋却生怕交叉感染。反复洗手、与他人保持距离，已经成了她们生活的常态。
长期以来，玛丽每天吃饭时都要服用多种不同的药物，包括治疗呼吸道感染的抗生素，以及治疗消化道并发症的酶类药物。她的家中常年备着用于排痰、雾化、呼吸治疗、输液的医疗器械，出门旅行全都要带在身边。
2019年夏天，玛丽的病情持续恶化，每天一睁眼就是长达几小时噩梦般的剧烈咳嗽和频繁呕吐，肝脏并发症也愈演愈烈。为了治病，她和丈夫跨越好几个州，搬到了一家大医院附近，打算为双肺移植前评估及术后康复与监测做长期准备。在等待评估期间，她通过扩展用药计划（EAP）尝试了一款当时即将上市的新型CFTR调节剂Trikafta。
这是一款突破性疗法，适用于CFTR基因上至少出现一个F508del基因突变（约90%的患者携带该突变），包括F508del-CFTR最小功能突变（该突变会导致CFTR蛋白极少甚至没有）的患者。因此，这款新药具有治疗90%囊性纤维化患者的潜力。和之前只能对症治疗感染、呼吸问题及其他并发症的传统疗法相比，这个新疗法直达“病根”，直接靶向有缺陷的CFTR蛋白。该疗法共包含三种有效成分，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂，可恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能、从而改善患者的呼吸功能；tezacaftor和ivacaftor则分别通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平和延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间，来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
▲囊性纤维化由CFTR蛋白功能异常引起，会影响细胞的水、氯离子等电解质进出平衡，最终导致细胞外管腔内粘液积聚、造成肺部等多种器官功能障碍（图片来源：参考资料[17]）
幸运的是，这款新药对玛丽起效了。她坚持每天服用3片药，15个月后肺功能参数升高了19个百分点，呼吸道里的粘液也减少了，疲惫感明显减轻。“现在我拖地都不咳了，喉咙里也没有痰。虽然上楼梯还会有些喘，但好在不咳嗽了。”也正是这次转折性的改善，让玛丽最终不再需要肺移植，免受了手术之苦。
事实上，肺移植并不能达到“根治”囊性纤维化的目的，它只能让肺的功能变好，并不会改变患者体内其他部位已经带有的突变基因——也就是说，即使换上了基因正常的新肺、肺部不会再发生囊性纤维化损伤，但肺以外部位仍然携带突变基因，其导致的各种并发症仍然不会消失，如胰腺外分泌功能不全、脾肿大、囊性纤维化相关肝病和糖尿病、其他内分泌功能异常、生育能力下降等。所以医生认为，此时再进行肺移植不一定能给玛丽带来更大的获益。
在之后长达5年的日子里，玛丽的病情和肺功能一直很稳定，甚至一次都没静脉输注过抗生素。不过，之前疾病在她肺部组织中留下的瘢痕无法完全消失。虽然先前的药物治疗减少了玛丽呼吸道里定植的细菌，但无法完全根除。而随着时间的推移，耐药菌的类型还在缓慢增加。2023-2024年，因为一次感冒，玛丽的病情又开始加重，肺功能在一年内下降了几个百分点，她不得不重新开始静脉抗生素治疗。
此后，玛丽又经历了多次呼吸道感染，病情时好时坏。就在她觉得“余生就要这样熬下去”的时候，2024年底，又一个重磅好消息出现了：新一代的CFTR调节剂组合——Alyftrek获美国FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的CFTR基因突变的囊性纤维化患者。这也是一款包含三种成分的复方制剂，其中tezacaftor（也是Trikafta的成分之一）和vanzacaftor一起，通过促进CFTR蛋白的加工和运输，增加细胞表面CFTR蛋白水平；deutivacaftor则通过增加送达细胞表面的CFTR蛋白的通道开放概率，从而改善细胞膜上氯离子、碳酸氢根等盐离子和水的流动。
这次获批是基于3期关键性研究项目的积极结果，包括来自20多个国家的1000多名患者的数据。在其中两项3期临床试验中，患者先接受了4周的Trikafta初始治疗，然后随机分为两组，分别接受Trikafta或Alyftrek的治疗。试验结果显示，接受治疗24周后，基于常用肺功能指标的评估，两者疗效相当，达到试验的主要终点；在降低汗液氯化物（SwCl）水平方面，Alyftrek效果更佳。
注：CFTR蛋白同样表达于汗腺，CFTR功能障碍也会导致汗液变得粘稠、SwCl浓度比健康人更高。因此，SwCl水平降低是病情好转的迹象。
今年1月，抱着“哪怕让病情稳定一点也好”的希望，玛丽和丈夫带着医生的处方赶往了药房。就像他们之前所说，每一次尝试都是“不求完美，但求无悔。我们只想充分利用当下的一切机会，去搏一个希望。”玛丽还表示，这款新药适用的突变类型更多，意味会有更多患者可以获得治疗。
仅仅2周后，玛丽的耐力就有了明显改善：走起路来很有劲，不再那么容易疲劳。虽然期间她又感冒了1次，但症状只持续几天。“这是我第一次感觉到，我的肺不靠抗生素也可以自己‘战斗’。”
第3周复查那天恰好是情人节，丈夫在医院走廊里紧张地等着玛丽做检查。结果超乎预期——短短21天，玛丽的肺功能就提高了4个百分点，达到近11年来的最高值！
那一刻的心情，是如释重负的轻松、是久旱逢甘霖的喜悦，想要像云雀一样快乐地尖叫起来……
一位关注他们多年的网友评论道：“你的故事真是生命的奇迹！这些新药问世的时机再完美不过了。我为你和你的家人感到高兴，你们值得拥有这一切！”
还有一位囊性纤维化病友感动地留言：“谢谢你给了我希望，让我相信我们不会被疾病打败。疾病只能限制我的身体，限制不了我的内心世界，把心放宽，未来的天地会越来越宽广。”
玛丽服用的这两款新药都是Vertex Pharmaceuticals公司的研发成果。这家公司已经在囊性纤维化领域耕耘多年，并针对病因推出了多款创新的CFTR蛋白调节剂疗法，从而改善患者的呼吸功能，使患者不再依赖其他耗时的疗法（如盐水雾化治疗等）就能摆脱呼吸道感染的威胁。这些重大突破背后，是常人难以想象的漫长征程，很多科学家甚至为研发这些疗法投入了自己的整个职业生涯——以Trikafta为例，在2019年获批之前，科学家们已经为这个项目倾注了近20年的心血。秉持着持续创新的精神，目前Vertex公司仍在探索现有疗法在更广泛人群中的效果，以及继续研究针对囊性纤维化的下一代疗法，希望为更多患者提供更好的治疗选择。
作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病创新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的独特“CRDMO”业务模式，从早期药物发现和研究（R）、药物的开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供助力，让更多突破性的疗法造福全球患者。根据公开信息，在过去3年中，药明康德纤维化药物开发一体化平台助力全球合作伙伴向美国FDA/中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了超过40个纤维化药物相关的IND申请；药明康德测试业务平台的药性评价部也能为包括CFTR蛋白调节剂在内的各类药物的体内、体外药物代谢与药代动力学（DMPK）研究提供支持。
有创新的地方，总有奇迹发生。在这个科学创新不断涌现的时代，希望我们能与产业伙伴们继续携手，帮助更多合作伙伴将新药理念变为现实，助力更多创新疗法加速问世，改变更多像玛丽一样的患者的人生，让他们能够享受更美好的生命，获得更高质量的生活。
Cystic Fibrosis: Shining a Light on Progress Through Partnership
Cystic fibrosis is a life-threatening rare disease that imposes a significant burden not only on patients, but also on their families and caregivers. Historically, treatment options have been limited. Yet in recent years, scientific breakthroughs have led to the development of targeted therapies—offering new hope and improved outcomes for those affected.
At WuXi AppTec, we are proud to support the advancement of cystic fibrosis research. Over the past three years, our platform has enabled more than 40 Investigational New Drug (IND) submissions for fibrotic diseases, including cystic fibrosis. These milestones reflect the power of partnership in accelerating innovation.
Each May, Cystic Fibrosis Awareness Month serves as a reminder of the urgent need to drive progress in rare disease treatment. We recognize that such progress demands speed, precision, and global collaboration. Through our integrated CRDMO (Contract Research, Development and Manufacturing Organization) model, WuXi AppTec provides comprehensive, end-to-end support across the entire drug development lifecycle—from early discovery through commercial manufacturing.
Our efforts are grounded in a shared belief: no disease is too rare, and no patient community too small. Together with our partners, we are committed to advancing breakthroughs that transform lives.
As we continue working toward our vision—“every drug can be made and every disease can be treated”—we remain dedicated to helping bring new therapies to patients with cystic fibrosis and beyond.
参考资料：
[1]囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组, 中国罕见病联盟呼吸病学分会, 中国支气管扩张症临床诊治与研究联盟. 囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 352-372. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221214-00971.
[2]EMOTIONAL INTERVIEW | My Cystic Fibrosis Journey. Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=K0v_laoaAkA
[3]MY FIRST DOSE OF THE NEW VERTEX MEDICATION | THIS COULD BE LIFE CHANGING . Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=zj518-armCI
[4]Where We Have Been. - YouTube. Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=MD9043aVVgk
[5]First IV Antibiotics in 5 Years | Unexpected Health Update (youtube.com) . Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=B0d4f_rpOck
[6]First Dose of Alyftrek | A New CFTR Modulator! - YouTube. Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=FOhTLokLtgE
[7]Alyftrek | 2 Week Update! Cystic Fibrosis Treatment. Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=iBOn1Gi222A
[8]SHOCKING TEST RESULTS | 3 Week Alyftrek Update! . Retrieved May 8, 2025 from https://www.youtube.com/watch?v=UU6t1UmdKBE
[9]FDA Approves TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) to Treat the Underlying Cause of Cystic Fibrosis in People Ages 12 and Older Who Have at Least One F508del Mutation. Retrieved May 8, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20191021005792/en
[10]FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis. Retrieved May 8, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-breakthrough-therapy-for-cystic-fibrosis-300942263.html
[11]Vertex Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor, a Next-In-Class Triple Combination Treatment for Cystic Fibrosis. Retrieved May 8, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20240702676594/en/Vertex-Announces-FDA-Acceptance-of-New-Drug-Application-for-VanzacaftorTezacaftorDeutivacaftor-a-Next-In-Class-Triple-Combination-Treatment-for-Cystic-Fibrosis
[12]A Phase 1/2 Study of VX-522 in Participants With Cystic Fibrosis (CF). Retrieved May 8, 2025 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05668741
[13]聚焦纤维化|从发病机制、治疗靶点到动物模型. Retrieved May 8, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzI5ODk4NQ==&mid=2247489571&idx=1&sn=3022f8086856ad2f1b20188dfabd058b&chksm=faac30158db4930769de1b5e12a5ef81468acedbe776621b66e03b5d2e81d403770ff71ab543&poc_token=HJHFEGijs4maX3sJJJZxEpxH44hIVFDZyaP-TcF1
[14]2024年FDA获批新药亮点：人体药代动力学及药物相互作用特征一览. Retrieved May 8, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzMDE3OTkxNw==&mid=2247561751&idx=1&sn=5d9695453fb88186920610181a07f6cb&chksm=c33004fa61b1da71fb79e597f8eb01e1094394b134ef369f1d92cf4a8d61db9e9a0b3979d14f#rd
[15]林霖, 王岩, 吴传斌, 朱春娥（2022）. 囊性纤维化及其治疗方法的研究进展. 药学学报, 57(7): 2024-2031.
[16]黄寒, 钟礼立, 陈敏, 林小娟（2016）, 梁沫. 囊性纤维化一例. 中华结核和呼吸杂志.39（9）：746-748
[17]Kumar, S., Tana, A., & Shankar, A. (2014). Cystic fibrosis—What are the prospects for a cure?. European journal of internal medicine, 25(9), 803-807.
来源：新浪财经
