Nat Cardiovasc Res封面丨动脉硬化斑块内三级淋巴器官并解析其来源及功能

摘要：晚期动脉粥样硬化斑块从稳定变为不稳定是急性心脑血管事件发生的关键因素之一，过往研究已经证明，动脉粥样硬化斑块的形成不仅与机体脂质代谢异常有关，还与免疫系统异常活化及炎症因子与血管细胞之间的相互作用密切相关。目前，虽然固有免疫 ( 非特异性免疫 ) 的参与已被广

晚期动脉粥样硬化斑块从稳定变为不稳定是急性心脑血管事件发生的关键因素之一，过往研究已经证明，动脉粥样硬化斑块的形成不仅与机体脂质代谢异常有关，还与免疫系统异常活化及炎症因子与血管细胞之间的相互作用密切相关。目前，虽然固有免疫 ( 非特异性免疫 ) 的参与已被广泛认知，但适应性免疫系统，特别是 B 淋巴细胞介导的特异性免疫应答在斑块稳定性调控中的作用机制仍不清楚。既往研究发现 B 细胞的适应性免疫需要发生在淋巴细胞高度聚集区，即各种级别的淋巴器官中。其中三级淋巴器官作为最小的淋巴器官单位从未被在动脉硬化斑块中发现，所以动脉硬化中是否存在 B 细胞适应性免疫过程及其在斑块形成、进展及致病过程中所扮演的角色和发挥的作用也未被阐明。

近日，北京协和医院血管外科刘暴主任医师团队（来志超、孔德强等人）联合北京华大生命科学研究院刘心研究员、邓子卿研究员团队（李青松、王岳等人）在Nature Cardiovascular Research发表了题为Single-cell spatial transcriptomics of tertiary lymphoid organ-like structures in human atherosclerotic plaques的论文。该文章被杂志选为 2025 年 5 月的封面文章。本研究通过华大自主研发的时空组学技术 Stereo-seq 和单细胞 RNA 测序技术，首次鉴定出人类颈动脉粥样硬化斑块中三级淋巴器官(PTLOs)的存在，为深入理解动脉粥样硬化的免疫机制提供了关键资源，并为精准干预提供了新的潜在靶点。

发现隐藏的免疫战场：首次鉴定PTLOs的存在

研究运用单细胞 RNA 测序与时空组学技术 Stereo-seq ，成功构建了人类颈动脉粥样硬化斑块的高分辨率单细胞空间图谱。通过系统分析，团队首次在人类颈动脉斑块组织中鉴定出三级淋巴器官 ( PTLOs ) 的存在，其呈现出淋巴细胞显著空间聚集、缺乏典型生发中心的结构特征、活跃的 B 细胞免疫应答等特征。这些发现为深入理解动脉粥样硬化斑块局部适应性免疫应答的调控机制提供了重要证据。

斑块中三级淋巴器官的形成机制

在慢性刺激下，基质细胞会向淋巴组织构建细胞转化，淋巴组织构建细胞会产生趋化因子和细胞因子，以吸引和保留免疫细胞，形成三级淋巴器官 ( TLOs ) 。此次研究发现，在人颈动脉斑块中，成纤维样的平滑肌细胞通过激活 NF-κB 信号通路，高表达趋化因子及黏附分子，以此通过趋化因子吸引 B 细胞的有序聚集，进一步形成斑块中三级淋巴器官 ( PTLOs ) 。

揭秘B细胞在人颈动脉斑块中的多样性

研究发现，颈动脉斑块中的效应 B 细胞主要通过 “ 异位生发中心反应 ” 形成，同时其 B 细胞受体出现显著扩增和多样化，表明这些 B 细胞在局部经历克隆选择，可能生成针对斑块抗原的特异性抗体。周围血管脂肪组织被认为是血管的 “ 第四层 ” ，近年来逐渐被认识为心血管免疫调控的重要场所。研究首次发现，斑块中的 B 细胞与周围血管脂肪组织中的 B 细胞存在共同线粒体克隆亚群，表明斑块与脂肪组织的免疫细胞可能存在迁移与互动。这些发现为 “ 周围血管脂肪组织 - 斑块免疫轴 ” 的存在提供了分子证据。