摘要：在抑郁症治疗领域，五羟色胺转运蛋白（SERT）是关键靶点。为明晰 SERT 转运 5 - 羟色胺（5-HT）及受小分子调节的机制，研究人员开展深入探究。结果揭示了底物新变构位点，展示其转运路径，为开发新型抗抑郁药奠定基础。

生物通

2025年05月22日 12:22广东

在抑郁症治疗领域，五羟色胺转运蛋白（SERT）是关键靶点。为明晰 SERT 转运 5 - 羟色胺（5-HT）及受小分子调节的机制，研究人员开展深入探究。结果揭示了底物新变构位点，展示其转运路径，为开发新型抗抑郁药奠定基础。

抑郁症，这个如影随形的 “心灵杀手”，正严重威胁着全球人类的心理健康。据世界卫生组织数据显示，全球约有 2.5 亿人深受抑郁症折磨，且随着新冠疫情的冲击，这一数字仍在持续攀升。

目前，抑郁症的主要治疗药物为选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），其作用机制是阻断五羟色胺转运蛋白（SERT）对 5 - 羟色胺（5-HT）的转运。然而，现有的 SSRIs 均通过与 SERT 的中心位点（S1）竞争性结合来发挥作用，在治疗功效和副作用方面存在一定局限。因此，深入探究 SERT 的工作机制，寻找新的治疗靶点，成为攻克抑郁症难题的关键所在。

俄勒冈健康科学大学的 Eric Gouaux 研究团队勇挑重担，踏上了探索 SERT 奥秘的征程。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，犹如一道曙光，为抑郁症治疗带来了新的希望。

在研究过程中，该团队运用了多种先进的技术手段。首先，他们将 SERT 重组到纳米圆盘（Nanodiscs）中，利用特异性抗体增加膜外区域的分子特征，为高分辨率单颗粒冷冻电镜的重构提供了有力支持。同时，通过解析不同复合物的晶体结构，如 SERT 与抗抑郁药西酞普兰（Citalopram）、维拉佐酮（Vilazodone）以及三环抗抑郁药丙咪嗪（Imipramine）的复合物结构，从原子层面揭示了 SERT 与这些小分子的结合模式。

研究结果令人瞩目。团队率先发现，除了传统的 S1 位点外，在 SERT 的细胞外暴露区域还存在第二个小分子结合位点，即变构结合位点（S2）。S2 位点可结合丙咪嗪、西酞普兰等抗抑郁药或 5-HT，减缓小分子配体从 S1 位点的解离。进一步研究发现，底物 5-HT 存在一个全新的、可成药的变构结合位点。该位点位于细胞外前庭的一个疏水口袋，由 Scaffold domain 的 TM10 - 12 以及 EL6 组成。通过解析不同离子条件下 SERT 的结构，团队揭示了 5-HT 的转运机制：当 SERT 处于向细胞外开放构象时，钠离子和氯离子先与 SERT 结合，随后 5-HT 分别结合到 S1 位点和 S2 位点，启动转运过程。在转运过程中，SERT 历经部分关闭和向细胞内开放的中间构象，随着内门打开，S1 位点结合的 5-HT 被释放到细胞质内。而底物变构结合位点若结合 5-HT，会保持结合状态，直至 SERT 回到向细胞外开放构象，此时 5-HT 既可以从细胞外溶液进入 S1 位点，也可以从变构位点转移到 S1 位点，开启新一轮转运。

此外，团队还发现，不同抗抑郁药在 SERT 上的结合位点和作用方式各有特点。例如，西酞普兰同时占据 S1 位点和 S2 位点，而维拉佐酮以近乎线性的姿势横跨在 SERT 的细胞外前庭，结合在 S2 位点，且其结合区域与西酞普兰的 S2 位点部分重叠并延伸到新区域，定义了一个新的小分子结合位点。

这项研究成果意义非凡。它首次为 SERT 的变构调节提供了坚实的结构基础，清晰地展示了 SERT 如何结合突触间隙的 5-HT 并将其转运到突触前神经元细胞质内。这一发现为开发新型抗抑郁药开辟了新的方向，未来有望基于 SERT 的变构调节机制，设计出更高效、副作用更小的抗抑郁药物，为全球抑郁症患者带来福音。

总之，Eric Gouaux 研究团队的这项研究，犹如一把钥匙，开启了 SERT 研究领域的新大门，为我们深入理解抑郁症的发病机制和治疗策略提供了全新视角，在抑郁症治疗的漫漫征途中迈出了坚实而重要的一步。

参考文献

Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis

来源：营养和医学