摘要：2025年5月，新乡医学院娄运伟和王辉共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“TIPE2 protein restrains invariant NKT activation and protects against immune-med

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刀豆蛋白A（ConA）可诱导小鼠快速发生严重肝损伤，而恒定自然杀伤T（iNKT）细胞被认为是该过程中的关键效应细胞。然而，其调控机制尚未明确。

2025年5月，新乡医学院娄运伟和王辉共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“TIPE2 protein restrains invariant NKT activation and protects against immune-mediated hepatitis in mice”的研究论文。该研究发现iNKT细胞组成性表达TIPE2（肿瘤坏死因子-α诱导蛋白8样2，又称TNFAIP8L2）。

基因敲除TIPE2会显著加剧小鼠对ConA诱导肝炎的敏感性，并伴随iNKT细胞的过度活化。此外，Tipe2−/−小鼠对α-半乳糖神经酰胺诱导的肝损伤也更易感，表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高及促炎细胞因子生成增加。通过抗体阻断CD1d信号通路或清除iNKT细胞可减轻TIPE2缺失对肝损伤的影响。机制研究表明，TIPE2在iNKT细胞中作为负调控因子，通过PIP3-AKT/mTOR通路抑制iNKT细胞活化和细胞因子生成。通过腺相关病毒递送TIPE2可有效缓解ConA诱导的肝损伤，进一步验证了TIPE2的保护作用。然而，在D-半乳糖胺/脂多糖（D-GalN/LPS）和对乙酰氨基酚诱导的肝炎模型中，TIPE2并非必需因子。本研究揭示了TIPE2在减轻iNKT细胞介导肝损伤中的新功能，提出TIPE2是肝脏免疫稳态的重要调控因子，可能为自身免疫性肝病的治疗提供新靶点。

自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）是一种病因未明的炎症性疾病，与肝损伤及显著死亡率相关。在发病机制上，AIH以免疫介导的肝细胞破坏为特征，伴随免疫细胞浸润与活化，最终导致肝脏进行性坏死性炎症。刀豆蛋白A（Concanavalin-A，ConA）是一种来源于刀豆的凝集素，已被广泛用于建立小鼠肝炎模型。ConA给药可诱导小鼠急性肝损伤和系统性免疫激活，其病理特征与人类免疫介导性肝炎相似。该模型的特征表现为：恒定自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cells，iNKT细胞）、CD4+ T细胞、库普弗细胞及中性粒细胞的活化，细胞因子释放，组织坏死，以及伴随血清转氨酶升高的严重肝脏炎症。

小鼠肝脏中iNKT细胞高度富集，是ConA诱导性肝炎发生的关键因素。Vα14基因缺陷和CD1d基因缺陷小鼠对ConA诱导性肝炎具有抵抗性。iNKT细胞的活化与细胞凋亡程度相关，这种凋亡在ConA或iNKT细胞特异性配体α-半乳糖神经酰胺（α-galactosylceramide，αGalCer）诱导后迅速发生。同时，iNKT细胞介导的损伤与多种细胞因子的快速释放相关，这是iNKT细胞最显著的特征之一，这些细胞因子包括白细胞介素-4（IL-4）、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）。

模式机理图（图片源自Hepatology）

与自然杀伤（NK）细胞不同，iNKT细胞在胸腺中发育并表达重排的T细胞受体（T cell receptor，TCR）。该群体大多表达典型的Vα14-Jα18 TCRα链，与有限的Vβ链（Vβ2、Vβ7或Vβ8）配对，特异性响应CD1d限制性脂质配体。当受到CD1d结合抗原刺激后，iNKT细胞可在数小时内产生并分泌多种细胞因子和趋化因子。在此过程中，iNKT细胞的活化由半恒定TCR的连接以及一系列共刺激和共抑制受体的协同作用触发，并受到其他免疫细胞或iNKT细胞自身产生的胞内蛋白及免疫调节细胞因子的调控。尽管多项研究通过基因敲除动物模型，探究了不同细胞内信号通路中相关分子对iNKT细胞功能的具体贡献，但决定致病性iNKT细胞活化及功能结局的分子机制仍不清楚。

肿瘤坏死因子-α诱导蛋白8样分子2（Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2，TNFAIP8L2，又称TIPE2）是TNFAIP8蛋白家族成员，最初被鉴定为维持免疫稳态的免疫与炎症负调控因子。值得注意的是，C57BL/6J（B6）背景的Tipe2-/-小鼠相对健康：它们幼年时未出现Tipe2-/- 129小鼠中观察到的系统性炎症，出生符合孟德尔遗传比例，且生长发育与生存均无显著异常。TIPE2优先在淋巴系和髓系细胞中表达，其表达水平在多种人类疾病中呈现异常。最新研究表明，TIPE2通过与磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PtdIns(4,5)P2或PIP2）和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3或PIP3）等磷酸肌醇相互作用，在白细胞迁移过程中通过同时充当信号转导的局部增强剂和全局抑制剂来调控细胞极性。

在肝脏代谢及相关疾病方面，研究证实TIPE2通过抑制肝脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗和纤维化，成为肝细胞代谢紊乱的重要调控因子。TIPE2还是一种空腹诱导的Raf-1抑制剂，可维持肝脏糖异生并防止肝细胞过度脂质蓄积。此外，TIPE2表达水平与慢性乙型肝炎病毒感染、肝纤维化及肝细胞癌的疾病进展相关。然而，TIPE2在免疫介导性肝损伤中的作用尚未阐明。本研究发现，TIPE2通过抑制iNKT细胞效应功能及调节iNKT细胞凋亡来预防小鼠AIH，从而确立了TIPE2在肝脏疾病发展中不依赖于白细胞迁移的新功能。

来源：临床肝胆病杂志一点号