摘要：2024年5月23日~26日，第61届欧洲肾脏协会大会（ERA）于瑞典斯德哥尔摩，以线上线下结合的形式举行。大会内容精彩纷呈，不仅有医学继续教育、late-break clinical trails专场，还有多达2000多篇摘要放出。在这2000多篇摘要中，来

研究总结

①合并症、多重用药不影响恩格列净治疗肾脏病和心血管疾病的疗效；

②安心吧！SGLT-2i不会引起肾小管相关肾病；

③降低CKD患者UACR的新药，BI 690517；

④晚期CKD患者血钾高且合并代谢性酸中毒怎么办，试试低剂量利尿剂/氟氢可的松；

⑤益生元，治疗CKD的新思路？

合并症不影响恩格列净对CKD患者疗效

研究背景及目的

恩格列净等钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）已经成为CKD患者的一线起始治疗方案。然而，CKD患者，特别是晚期CKD患者可能存在多种合并症，其病理生理状态复杂，同时需要接受多种药物治疗，因此风险-获益特征不明显。识别可能影响SGLT-2i疗效的合并症对CKD的治疗至关重要。因此，来自英国的学者们根据EMPA-KIDNEY研究的数据对合并症是否影响恩格列净的疗效做出了相应分析。

研究设计

相信大家对EMPA-KIDNEY十分熟悉，本文不再赘述其纳排标准以及干预方法。需要重温的读者，可以阅读刘志红院士的研究解读。本研究中对合并症的定义为，是否存在以下疾病，如心衰、糖尿病、缺血性心脏病（心肌梗死或心绞痛病史）、脑血管疾病（卒中或短暂性脑缺血病史）、外周动脉疾病、心房颤动、周围神经病变和痛风。此外，还记录了患者的用药情况，并使用EQ-5D工具评估随机分组时的患者的合并症与健康情况。同时，通过年龄、性别、地区、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白肌酐比（UACR）和糖尿病状态进行校正，使用Cox回归模型评估了恩格列净和安慰剂对疗效终点和安全性终点的影响。使用亚组间异质性检验评估了合并症对上述疗效的影响。

研究结果

纳入研究患者的合并症中位数为1（IQR：0~2；范围：0~7），其他在使用的药物中位数为7（IQR：5~10；范围：0~36）。76%的患者存在多重用药（用药种类≥5种），EQ-5D评分的分布如图1所示。

图1 入组患者的EQ-5D评分、药物使用情况和合并症情况分布图

恩格列净将主要复合结局（肾脏病进展或心血管原因死亡）的风险降低了28%（HR = 0.72；95% CI，0.65~0.82）。没有证据表明合并症、多重用药水平或EQ-5D评分可能影响恩格列净对主要复合结局的疗效（P均＞0.05；图2）。与没有合并症或其他药物使用的患者相比，合并症和其他药物使用较多的患者，其绝对获益至少相同。此外，安全性也无差异。

图2 合并症、多重用药水平或EQ-5D评分对主要终点无影响

研究结论

EMPA-KIDNEY研究的数据表明，合并症、多重用药水平或EQ-5D评分对主要终点无影响，应鼓励更多CKD患者使用SGLT-2i。

SGLT-2i不会对肾小管产生负面影响

研究背景及目的

众所周知，SGLT-2i的作用部位为人体肾脏肾小管中的SGLT，在临床研究中已证实，在SGLT-2i使用初期可降低CKD及糖尿病肾病（DKD）的eGFR，这与其降低肾脏血流量相关。有学者认为，起始SGLT-2i与一过性eGFR下降相关，提示可能存在肾小管受损，并引起肾小管间质疾病。因此，本分析再次评估了FAGOTTO研究的数据。

研究设计

FAGOTTO研究是一项为期12周的多中心、开放标签、随机(1:1)、平行组研究。纳入研究的患者为DKD，且eGFR在30~60ml/min/1.73㎡之间。患者接受卡格列净（干预组）或安慰剂（对照组）治疗。根据尿液中的生物标志物，评估患者的肾小管状态，这些生物标志物包括肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、β-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)、b2 -微球蛋白(B2MG)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。研究人员在基线、第4周和第12周对上述生物标志物进行测定。在每个时间点，我们通过线性混合模型计算了变化的校正平均值和SE，该模型将基线值、时间点和治疗组的交互作用作为固定效应。我们采用Tukey-Kramer方法对治疗组和对照组之间的这些变化进行了多重性校正。

研究结果

在线性混合模型中，在三个时间点（基线、第4周和第12周），校正后L-FAB平均变化在干预组为-0.35 μ g/gCr和-0.17 μ g/gCr，对照组为0.06 μ g/gCr和1.23 μ g/gCr。此外，NAG、B2MG和MCP也类似，在研究开始后的各阶段，两组之间无显著差异（图3）。

图3 各生物标志物水平无显著差异

研究结论

虽然还需要进一步的研究来得出结论，但SGLT-2i治疗后短暂的eGFR下降可能与肾小管间质损伤无关，我们的研究为中度肾功能不全的DKD患者使用SGLT2i提供了一个安全性证据。

BI 690517 2期研究结果出炉

研究背景及目的

高醛固酮水平可以加速CKD的进展，BI 690517是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASi），可用于CKD的治疗。ASi可以减少高醛固酮相关的负面血流动力学影响、炎症和纤维化作用。BI 690517+SGLT-2i可以降低CKD患者发生高钾血症的风险。本2期研究（NCT05182840）旨在揭示BI 690517±SGLT-2i对CKD伴或不伴2型糖尿病患者的疗效。

研究设计

这是一项多国、随机、剂量探索的2期临床研究。接受最大耐受剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗的CKD成人患者被随机分配至恩格列净组或安慰剂组，接受为期8周的导入期（R1）。随后所有患者接受BI 690517，为期12周（R2）的治疗，剂量为3mg、10mg或20mg。主要终点为UACR相对于R2基线时的变化，次要终点为UACR应答率（UACR降低≥30%）。本研究还评估了收缩压(SBP)和eGFR)从R2基线至第14周的变化，以及安全性结局。

研究结果

总计入组586例，其中414例（70.6%）伴有2型糖尿病，172例（29.4%）未伴2型糖尿病。两组患者的人口统计学和临床特征相似，但与未伴2型糖尿病的CKD患者相比，伴有2型糖尿病的CKD患者，其平均BMI（30.6 vs 28.3 kg/㎡）、SBP（135.3 vs 130.2 mmHg）、eGFR（53.0 vs 49.4 ml/min/1.73㎡）以及中位UACR（444.7 vs 409.2 mg/g）相对更高。

与安慰组相比，BI 690517持续降低了伴/不伴2型糖尿病患者的UACR，且2型糖尿病对其疗效无显著影响（P = 0.38）。在10 mg和20 mg剂量组中观察到的降幅最大;然而，对于3 mg剂量组，UACR仅在伴2型糖尿病人群中观察到降低（图4）。

图4 各组的UACR变化曲线

图4 A为伴2型糖尿病的患者；图4 B为未伴2型糖尿病的患者

在10mg和20mg剂量组中，有超过1半的患者达到了UACR应答（降低率≥30%），此外，同时接受恩格列净的患者，应答率最高。对于10mg或20mg组，不论是否伴有2型糖尿病，均观察到SBP降低和eGFR的小幅下降。然而，3mg剂量组仅能观察到eGFR在2型糖尿病患者中的下降。在安全性方面，伴有2型糖尿病的患者，其不良事件更为常见。

研究结论

在伴有或不伴有T2D的CKD人群中，BI 690517剂量依赖性地降低了UACR。此外，研究还提示BI 690517+恩格列净的疗效大于单药治疗。

低剂量利尿剂/氟氢可的松是治疗晚期CKD高钾血症的新方法吗？

研究背景及目的

晚期慢性肾脏病(CKD)常并发代谢性酸中毒（MA）伴血清钾升高。MA是CKD进展的危险因素，也可导致血钾升高，限制肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的使用。碳酸氢钠和钾结合剂常被用于纠正MA和高钾血症，但由于胃肠道不良反应导致耐受性不佳。有病例表明低剂量利尿剂/氟氢可的松可治疗MA和高钾血症，但在晚期CKD患者中，这种治疗方案是否安全有效，还尚不明确。

研究设计

研究结果

图5 累计肾脏生存率

在没有发生肾脏事件的患者中，干预组的eGFR上升4.2%，而对照组则下降11.0%（P =0.019）。两组的心血管事件和用药调整方面均无显著差异。

研究结论

益生元，治疗CKD的新思路？

研究背景及目的

人体内的微生物是一个复杂，但却能影响人体健康的重要系统。既往研究发现，CKD可以显著影响肠道菌群的组成，这些受影响的菌群可以产生90多种尿毒症毒素，可加重全身炎症、氧化应激水平，并降低肾功能。目前，研究最多的尿毒症毒素为硫酸吲哚酚(IS)、硫酸对甲酚(PCS)和氧化三甲胺(TMAO)。那么，通过益生元改善CKD是否可行呢？

研究设计

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估益生元减少尿毒症毒素的疗效及其安全性。研究共计纳入了84例患者，年龄＞18岁，eGFR在15~45ml/min/1.73㎡之间。患者被随机分配为干预组和对照组。干预组患者接受的益生元是一种富含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧杆菌的胶囊，对照组则服用安慰剂。随访12周的期间，患者严格控制饮食，避免接受抗生素的治疗。研究的终点为IS、PCS、TIMAO水平、粪便菌群组成、血清白细胞介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、eGFR、白蛋白尿、脂肪肝变性程度、胃肠道状况以及肠道停留时间等。

研究结果

与对照组相比，干预组患者的IS（-11% vs 1%；P = 0.033）和PC（-6% vs 0%；P = 0.011）显著降低，且hsCRP也显著降低（△hsCRP：0% vs -29%；P = 0.03）。不出所料，肠道中的乳酸菌、双歧杆菌和Faecalibacterium菌的富集度分别显著增加81%、55%和40%。进一步发现，合生元还可以降低患者的脂肪肝（-0.6% vs -2.3%；P = 0.33）以及改善丙氨酸氨基转移酶的水平（△ALT：-19% vs -28%；P = 0.035）。同时，干预组的肠道转运时间（GTT）也显著降低（-5h vs -10h；P = 0.031），同时便秘症状的强度和患病率也降低，未观察到不良反应。

研究结论

益生元是一种有效、安全且经济的治疗方法，可以改善CKD患者的肠道菌群，降低尿毒症毒素水平、炎症反应和脂肪肝程度，降低GTT，减轻便秘。

参考文献

1.Kaitlin Mayne. The impact of multimorbidity on the effects of

empagliflozin in chronic kidney disease (CKD): exploratory analyses from the EMPA-KIDNEY trial. ERA 2024.

2.Keisuke Murakami, et al. Influence of SGLT2I on tubulointerstitium in DKD patients with moderate renal dysfunction. ERA 2024.

3.Katherine R tuttle, et al. Phase II dose-selection, randomised, controlled trial of ASi BI 690517 with and without EMPA in CKD: subgroup analysis by T2D status. ERA 2024.

4. Shuzo Kaneko，et al. Low-dose thiazide/fludrocortisone use in advanced CKD can rapidly improve potassium-elevated metabolic acidosis with renal and cardiovascular safety. ERA 2024.

5.Milos Mitrovic，et al. The impact of synbiotics on the uremic toxins, inflammation, and gut microbiome of CKD patients—randomized, double-blind, placebo-controlled trial. ERA 2024.

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来源：医脉通肾内频道一点号1