T-DXd一线治疗即将重磅更新，王晓稼教授展望HER2+晚期乳腺癌获益

摘要：随着DESTINY-Breast系列研究的开展及结果陆续公布，抗HER2抗体偶联药物T-DXd以可靠的循证医学证据及理想的可及性改写了抗HER2治疗格局。目前，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位毋庸置疑，并且正在积极拓展一线适用人群：DEST

编者按：随着DESTINY-Breast系列研究的开展及结果陆续公布，抗HER2抗体偶联药物T-DXd以可靠的循证医学证据及理想的可及性改写了抗HER2治疗格局。目前，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位毋庸置疑，并且正在积极拓展一线适用人群：DESTINY-Breast07初步研究结果已于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布，DESTINY-Breast09研究也即将于2025年ASCO大会重磅公布，有望改写一线治疗格局。值此之际，肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授分享T-DXd二线治疗获益，展望一线应用前景，以及ADC治疗进展后的抗HER2选择及疗效。

指南更新，引领HER2+晚期获益新标准

近期，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南更新，为乳腺癌患者带来了新的方案与获益依据。对于HER2阳性（HER2+）晚期人群，本次更新依然强调了针对曲妥珠单抗（H）敏感、H耐药以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药患者的分层治疗策略[1]。对于H敏感患者，曲妥珠帕妥珠单抗双靶联合紫杉醇（THP）方案以及TH＋吡咯替尼方案依然是目前的一线标准治疗方案。对于H治疗失败的患者，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）T-DXd成为I级方案（1A）首选推荐。对于TKI治疗失败患者，T-DXd从二线治疗II级推荐提升至I级推荐（1A）。

图1. 《CSCO BC指南2025》对HER2阳性晚期乳腺癌的推荐意见

对于T-DXd的调整主要基于DESTINY-Breast03（DB03）研究的关键结果[2,3]，在既往接受过曲妥珠单抗治疗且疾病进展的患者中，T-DXd相较于T-DM1显著提高中位无进展生存期（PFS）至28.8个月，中位总生存期（OS）达52.6个月，几乎与一线治疗方案的数据相当。此外，DB03研究入组的患者100%接受过H治疗，约60%接受过P治疗，约17%接受过TKI治疗，这些人群特征贴近中国临床实际。

图2. DESTINY-Breast03研究PFS[2]

图3. DESTINY-Breast03研究OS[3]

一线探索，新型ADC不断拓展HER2+晚期乳腺癌患者获益

从DB01、DB02和DB03研究数据可知，T-DXd越往前线使用，患者的临床获益更多[3-5]；不仅体现在PFS更长，并且在客观缓解率上也是越来越高[3-5]。目前T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位毋庸置疑，其也正在积极拓展一线适用人群。

如，DESTINY-Breast09（DB09）研究旨在评估T-DXd单药或联合P相比THP作为一线治疗方案的疗效和安全性。III期DESTINY-Breast09研究的T-DXd与帕妥珠单抗联合治疗结果即将于ASCO大会以LBA形式公布（LBA研究代表了重要突破性科学成果，可能对临床实践和癌症治疗产生深远影响，因此受到行业广泛关注）；该研究的初步数据显示，T-DXd联合方案显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS（相较于当前一线标准治疗方案THP），并且所有预先指定患者亚组中均观察到PFS改善（具有统计学意义和临床意义），关键次要终点OS在计划进行中期分析时尚不成熟，但与THP治疗组相比，T-DXd联合治疗组的中期OS数据显示出更有利的早期趋势[6]。

此外，T-DXd一线治疗HER2+晚期乳腺癌，也进行了DESTINY-Breast07研究。这是一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签、多队列临床试验，旨在评估T-DXd单药或联合帕妥珠单抗作为HER2+晚期乳腺癌一线治疗药物的疗效和安全性。2024年ASCO大会公布的研究剂量扩展阶段的中期分析中[7]，T-DXd单药组和T-DXd联合治疗组的12个月PFS率分别为80.8%和89.4%，ORR分别达到了76.0%和84.0%。安全性分析显示，两组的常见不良反应包括消化道症状和骨髓抑制，未观察到新的毒性及不良反应信号。

图4. DESTINY-Breast07研究T-DXd±帕妥珠单抗的ORR[7]

DESTINY-Breast07研究表明，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中展现出显著疗效和可接受的安全性。无论是单药治疗还是与帕妥珠单抗联合使用，其12个月PFS率均优于CLEOPATRA研究中的THP方案（约65%）以及PHILA研究中的THPy方案（74.3%）[8,9]。DESTINY-Breast07的研究数据，为正在进行的3期DB09试验提供了重要依据。DB09研究是抗HER2治疗首次挑战当前一线标准方案的III期临床试验，该研究成果将在今年ASCO大会公布，我们也十分期待，这一方案或将改写HER2+晚期乳腺癌一线治疗格局。

ADC治疗后进展，HER2靶向序贯治疗仍能带来获益

随着T-DXd治疗线序的前移，ADC经治进展后的患者引发了讨论和探索。在2025年ESMO乳腺癌大会上，一项关于T-DXd治疗进展后抗HER2治疗策略的研究获得广泛关注。该研究通过对DESTINY-Breast系列试验（DB02/DB03）的探索性分析发现[10]，当T-DXd治疗前移，后线治疗仍可通过抗HER2策略实现具有临床意义的疾病控制；T-DXd之后常见的首次性抗HER2全身治疗有多种选择，其中：

DB02研究显示后续可选抗HER2治疗为HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗（n=96）、曲妥珠单抗联合治疗（n=84）、曲妥珠单抗单药治疗（n=18）、帕妥珠单抗联合治疗（n=10）、T-DM1单药治疗（n=3）、HER2 TKI单药治疗（n=2）等，其中位DoT分别为4.8、5.7、5.2、7.0、4.9、1.4个月；

DB03研究后续可选抗HER2治疗为T-DM1（n=61）、曲妥珠单抗联合治疗（n=20）、HER2 TKI联合治疗（n=20）、帕妥珠单抗联合治疗（n=9）、曲妥珠单抗单药治疗（n=8）等，其中位DoT分别为7.6、5.1、9.0、4.5、18.6个月。

图5. ADC治疗后的抗HR2治疗选择及DoT分析[10]

总之，T-DXd治疗后的多种HER2靶向治疗均具有临床意义的DoT。这些结果与相关真实世界研究的数据一致，表明T-DXd治疗后DoT未受到不利影响。这些结果提示，对于HER2阳性的转移性乳腺癌，在T-DXd治疗后的序贯治疗策略中可以考虑其他HER2靶向治疗。

参考文献

[1]. 《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）》

[2]. Hurvitz S A, Hegg R, Chung W P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023, 401(10371): 105-117.

[3]. Cortés J, Hurvitz S A, Im S A, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial[J]. Nature medicine, 2024, 30(8): 2208-2215.

[4]. Saura C, Modi S, Ian Krop I,et al.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Survival Results from a Phase 2 Trial (DESTINY-Breast01).2021 ESMO. 279P.

[5]. André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785.

[6]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html

[7]. Andre F, Hamilton E P, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd+ pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 1009.

[8]. SWAIN S M, MILES D, KIM S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a doubleblind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study［J］. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 519-530.

[9]. MA F, YAN M, LI W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial［J］. BMJ, 2023, 383: e076065.

[10]. Peter A. Fasching, et al. 322P - Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-directed therapies administered after trastuzumab deruxtecan (T-DXd) remain effective in patients (pts) with metastatic breast cancer (mBC): Exploratory analysis from DESTINY-Breast02 and -03. 2025 ESMO BC.