20年磨一剑，GLP-1受体激动剂是如何从默默无闻到临床“香饽饽”的？

摘要：2025年，恰逢胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂临床应用二十周年里程碑。这项突破性技术不仅重塑了糖尿病治疗格局，更推动内分泌学领域进入精准调控新纪元。5月23~25日，“2025北大糖尿病论坛”在北京会议中心盛大召开。来自多伦多大学西奈山医院Dani

撰文｜Key

引言

2025年，恰逢胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂临床应用二十周年里程碑。这项突破性技术不仅重塑了糖尿病治疗格局，更推动内分泌学领域进入精准调控新纪元。5月23~25日，“2025北大糖尿病论坛”在北京会议中心盛大召开。来自多伦多大学西奈山医院Daniel J. Drucker教授将深度解析GLP-1受体激动剂的发现历程与临床转化路径，来自波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院Michael A. Nauck教授则系统阐述GLP-1生理机制与病理生理学前沿进展。现将整理精彩要点内容，以饕读者。

从实验室到临床：

图1 Daniel J. Drucker教授会议截图

首先，Daniel J. Drucker教授指出，GLP-1类药物的起源可追溯至20世纪60年代，麻省总医院的Joel Habener教授团队在基因克隆研究中首次解析了胰高血糖素前体的编码基因序列。该团队通过分子生物学技术揭示，胰高血糖素并非独立存在的多肽，而是由124个氨基酸残基组成的无活性前体蛋白经蛋白水解加工后的产物。值得注意的是，该前体蛋白除胰高血糖素核心序列外，还包含一段与胰高血糖素同源的37个氨基酸片段。基于结构相似性与功能预测，该片段于后续研究中被正式命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。

上世纪80年代，研究人员发现，GLP-1通过激活大鼠胰岛细胞系中的信号通路，上调胰岛素基因的转录活性（即促进胰岛素基因表达），同时提升细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的浓度。这一过程涉及GLP-1与胰岛β细胞表面G蛋白偶联受体（GLP-1R）结合，激活腺苷酸环化酶，催化ATP生成cAMP，进而引发下游级联反应，最终增强胰岛素合成与分泌（图2）[1]。此后一项包含7名志愿者的临床研究显示，输注GLP-1能够提高血液胰岛素水平并降低血糖[2]。

图2 胰高血糖素样肽对大鼠胰岛素mRNA的刺激作用[1]GLP-1受体激动剂的临床获益可从SELECT研究结果得到证实[3]，该研究平均随访39.8个月后，相较于安慰剂组，司美格鲁肽组主要心血管复合终点事件风险显著降低20%。同时，心血管死亡、心衰复合终点事件及全因死亡风险分别降低15%、18%和19%。该研究表明，即便患者已接受标准降压和调脂治疗，司美格鲁肽仍可进一步改善临床结局，且心血管获益在治疗后早期即显现，不完全依赖体重减轻程度（图3）。因此，司美格鲁肽可与高血压、糖尿病和高脂血症等标准治疗药物联合，用于超重/肥胖患者心血管疾病的防治以改善预后。

图3 SELECT研究主要心血管复合终点发生情况[3]

Daniel J. Drucker教授强调道，虽然GLP-1受体激动剂是当前糖尿病和肥胖症治疗的重要药物，但其临床应用过程中所引发的不良反应值得关注。现有临床研究表明，GLP-1受体激动剂可能导致多种不良反应，主要包括胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻及便秘）、胆囊相关疾病、肾功能损害以及肠梗阻等并发症。

特别值得注意的是，一项针对司美格鲁肽与缺血性视神经病变（NAION）相关性的回顾性队列研究显示，在2型糖尿病患者群体中，使用该药物者发生NAION的风险较未使用者显著增加；而在肥胖症患者群体中，这一风险比更为显著，提示司美格鲁肽与NAION发病可能存在显著相关性[4]。另一方面，PIONEER系列临床试验数据显示，虽然司美格鲁肽口服制剂组与对照组在严重不良事件发生率方面无统计学差异，且多数不良事件为轻至中度，但因胃肠道不良反应导致治疗中断的比例在试验组明显高于对照组（图4）[5]。

图4 PIONEER系列汇总分析发生不良事件的患者比例[5]

最后，Daniel J. Drucker教授总结道，GLP-1受体激动剂从基础研究到临床应用的二十年发展历程，展现了转化医学的巨大潜力。尽管这类药物在代谢性疾病治疗中展现出显著的心血管获益，但其安全性特征仍需长期随访研究进一步评估。未来研究应着重探索GLP-1受体激动剂的最佳适用人群、个体化给药方案以及不良反应的预防策略，以实现疗效与安全性的最优平衡。

图5 Michael A. Nauck教授会议截图

来自波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院的Michael A. Nauck教授首先指出，在人体内分泌调节的复杂体系中，GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与胰高血糖素是关键的调节因子。GIP和GLP-1主要由肠道内的肠内分泌细胞分泌，当食物中的营养成分进入肠道后，会对这些细胞产生刺激，进而引发一系列生理反应；而胰高血糖素由胰岛α细胞分泌，主要功能是升高血糖水平。

其中，GLP-1在血糖调节和能量代谢方面发挥着独特且重要的作用，它由肠内分泌细胞分泌后参与到“肠促胰岛素效应”中。所谓“肠促胰岛素效应”是指口服葡萄糖后引起的胰岛素分泌量明显高于静脉注射葡萄糖所引发的胰岛素分泌量，这充分体现了GLP-1等肠促胰岛素在血糖调控中的重要地位。在健康人群里，GLP-1的分泌与进食紧密相关，富含碳水化合物和脂肪的食物进入肠道后，会刺激肠道内的L细胞分泌GLP-1，其分泌具有节律性和剂量依赖性，会随食物摄入量和营养成分的变化而改变，通常进食后不久血浆浓度上升，一段时间后达峰值再逐渐下降，这种分泌模式有助于进食后及时调节血糖，维持血糖稳定。

然而，在2型糖尿病患者中，GLP-1的分泌出现异常，基础GLP-1水平可能降低，进食刺激后的分泌增加幅度也不如健康人群，这可能与患者肠道内分泌细胞的功能受损、胰岛素抵抗以及整体代谢紊乱等因素有关[6]。Michael A. Nauck教授进一步比较了GIP和GLP-1的差异，见表1。

表1 GIP和GLP-1的差异

Michael A. Nauck教授分享道，除调节血糖外，GLP-1受体激动剂凭借多元机制助力体重降低。早在1998年，Holst教授就针对GLP-1对食物摄入的影响展开研究。结果显示，GLP-1能增强饱腹感，在两餐间隔时段有效抑制饥饿感，且在进餐时也可对食物摄入起到抑制作用。从机制层面看，GLP-1不仅能直接抑制食欲，还能作用于中枢神经系统（如下丘脑、脑干）中的GLP-1受体，通过抑制NPY神经元降低食欲，其投射至脑干区域或能促使进食行为终止（图6）[7]。

图6 GLP-1受体激动剂对中枢神经系统影响[7]Michael A. Nauck教授继续阐述了GLP-1/GIP双受体激动剂，并强调需重新评估GIP受体激动剂治疗潜能。传统观点认为2型糖尿病患者中GIP肠促胰岛素作用缺失、GIP受体缺失小鼠高脂饮食体重不增、2型糖尿病患者中GIP降糖减重作用不明显，但临床试验显示GLP-1/GIP双受体激动剂效果优于GLP-1受体激动剂，是否因共同刺激两受体尚待研究[8]。

因此，Michael A. Nauck教授总结指出，GLP-1受体激动剂作为肠促胰岛素类降糖药物具有多重优势：其葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌促进作用显著降低了低血糖风险；在2型糖尿病治疗中展现出与基础胰岛素相当甚至更优的降糖效果；通过中枢性食欲抑制实现显著的体重控制效益；并在心血管高风险人群中表现出明确的心血管保护作用。

值得注意的是，当前研发热点已转向GLP-1/GIP双受体激动剂等新型多靶点药物，这些药物在血糖控制和减重方面显示出协同增效作用。然而，GIP受体激动剂的潜在治疗价值及其作用机制仍存在诸多未解之谜，亟待进一步研究阐明。

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