摘要：胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）的发现，带来了癌症治疗的重大变革，在高微卫星不稳定/MMR系统缺陷（MSI-H/dMMR）GC中，ICI

前言

胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）的发现，带来了癌症治疗的重大变革，在高微卫星不稳定/MMR系统缺陷（MSI-H/dMMR）GC中，ICIs治疗显示出令人鼓舞且持久的临床反应，但仍有部分患者存在内在耐药性。随着对MSI-H/dMMR GC免疫学特征理解的提高，治疗模式将继续演变。

近日，Gastric Cancer针对MSI-H/dMMR GC的生物学、分子和免疫特征、临床病理特征，以及目前化疗和免疫治疗的结果发表了一项大型综述，旨在从基础和临床两个角度深入了解MSI-H/dMMR GC。医脉通编辑将文章整理为上下两篇，其中上篇主要介绍MSI-H/dMMR GC的基础研究以及化疗药物的临床疗效。本篇着重介绍MSI-H/dMMR GC的免疫治疗策略，并探讨了未来潜在的免疫治疗靶点。

免疫检查点的双重阻断

PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）双重阻断的治疗策略在MSI-H/dMMR GC中展现出良好的前景。在I/II期CheckMate-032试验中，评估了抗PD-1抗体纳武利尤单抗单药治疗和纳武利尤单抗与抗CTLA-4抗体伊匹木单抗联合治疗在化疗耐药的GC患者中的疗效和安全性。患者被随机分配到以下治疗组：纳武利尤单抗 3 mg/kg（NIVO3）；纳武利尤单抗 1 mg/kg加伊匹木单抗 3 mg/kg（NIVO1+IPI3），每3周治疗一次，共四个周期；或纳武利尤单抗 3 mg/kg加伊匹木单抗 1 mg/kg（NIVO3+IPI1），每3周治疗一次，共四个周期。所有组合方案在四个周期后，均以NIVO3每两周治疗一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。结果显示，NIVO1+IPI3组的客观缓解率（ORR）和12个月无进展生存率（PFS）最高。在部分MSI-H GC患者中，NIVO1+IPI3组与NIVO3+IPI1组在ORR和18个月PFS率上展示出相似的结果。结果提示，相比于纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗在ORR和18个月PFS率上呈现出改善趋势。另一项III期CheckMate 649试验结果显示，在MSI-H GC患者中，相比于单纯化疗组，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组显示出更高的ORR和更长的中位生存期。此外，相比纳武利尤单抗加化疗组，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组也显示出更有利的ORR和生存风险比。

一项针对MSI-H GC的I/II期单臂NO LIMITED试验结果显示，所有患者的ORR为62.1%，临床完全缓解（CR）率为10.3%，疾病控制率（DCR）为79.3%。中位PFS为13.8个月，12个月OS率为80%，这表明为MSI-H GC患者提供了潜在的无化疗选择。另外，治疗相关不良事件导致44.8%的患者停药，这提示进一步开发该方案可能需要进行调整以改善可行性。目前，III期ONO-4538-113试验（NCT05144854）正在进行中，旨在比较纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗与单纯化疗作为GC一线治疗的疗效和安全性。

多种免疫检查点的靶向治疗也在各种肿瘤类型的临床研究中进行探索。III期STAR-221试验（NCT05568095）中评估TIGIT和PD-1的双重阻断作为GC的一线治疗的疗效，同时在II期TIRACAN试验（NCT05483400）中研究针对转移性MSI-H肿瘤患者的疗效。此外，OX40激动剂抗体的疗效也正在针对某些固态肿瘤（包括MSI-H/dMMR肿瘤）进行的I/II期试验（NCT04198766和NCT03894618）中研究。

ICIs联合抗血管生成抑制剂/其他分子靶向药物

目前，在GC的治疗中有多个临床试验正在评估ICIs与抗血管生成抑制剂的联合疗效（NCT03407976和NCT04662710）。此外，Ipatasertib是一种高度选择性的ATP竞争性全Akt抑制剂，靶向磷酸化的Akt1-3。一项II期试验（NCT04739202）将评估EBV阳性或MSI-H GC患者接受阿替利珠单抗联合Ipatasertib治疗的临床疗效（表1）。

表1 正在进行的分子靶向药物治疗MSI-H/dMMR GC的临床试验

围手术期的免疫治疗

已有多项试验结果证实了新辅助ICIs在肺癌、黑色素瘤、膀胱癌和CRC中展现出良好的治疗效果，表明免疫治疗在早期癌症患者中可能具有较高的疗效。目前尚未确定将ICIs整合入MSI-H/dMMR GC围手术期化疗的最佳方案，但初步研究表明，ICIs联合化疗的效果优于MSS/pMMR GC患者。KEYNOTE-585和正在进行的MATTERHORN（NCT04592913）试验结果显示，MSI-H/dMMR GC患者在接受新辅助ICIs治疗后具有较高的病理完全缓解（pCR）率，同时，多个试验正在评估ICIs与围手术期化疗的联合疗效（NCT03421288、NCT04139135、NCT04592913、NCT04744649）。这些试验中基于MSI/MMR状态的亚组分析将增强围手术期ICIs治疗对MSI-H/dMMR GC患者的疗效。

II期GERCOR NEONIPIGA试验评估了新辅助纳武利尤单抗与低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg）联合治疗可切除MSI-H/dMMR GC患者的pCR率和安全性。在32名入组患者中，29名接受了根治性手术，pCR率为58.6%。患者的原发肿瘤pCR率为66%，与DANTE/IKF-s633试验中ICIs联合化疗的pCR相当。在中位随访12个月时，93.7%的患者存活且无疾病进展。三名未接受手术的患者实现了CR。一项二期INFINITY试验（NCT04817826）正在探索度伐利尤单抗联合抗CTLA-4抗体西木单抗进行新辅助治疗（组1）以及根治性治疗（组2），在可切除的MSI-H/dMMR GC中的疗效。组1中15名患者接受12周新辅助治疗后进行手术，pCR率为60%，所有获得pCR的患者均未观察到疾病复发。组2正在试验中。其他进行中的II期试验，包括NCT04795661、NCT03257163、NCT05994456和NCT04556253，旨在评估单独使用ICIs的围手术期治疗效果。ECOG-ACRIN的一项随机II期试验（NCT05836584）正在评估围手术期ICIs联合化疗与ICIs单药治疗效果的直接比较。这些试验可能为特定患者新辅助免疫治疗后省略化疗或手术提供新证据。

潜在的免疫治疗靶点

在MSI-H/dMMR GC中，KMT2C和KMT2D突变与DNA修复相关，可作为聚腺苷二磷酸（PARP）抑制剂治疗的潜在靶点（图1）。此外，多项临床研究指出了其他可能诱导肿瘤细胞合成致死的靶点，包括PARP、ARID1B、谷氨酸-半胱氨酸连接酶合成酶催化亚基、组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）和BIRC5/Survivin。这些靶点的抑制可能同样能对ARID1A缺陷型肿瘤产生疗效（图1）。针对MSH2缺失的GC细胞，抑制锌指域邻近的溴结构域1B（BAZ1B）的功能可能导致肿瘤细胞死亡，这一效应在MSI-H GC细胞中也同样存在（图1）。

在MSI-H/dMMR GC细胞中，抑制Werner综合征蛋白（WRN）会选择性地诱导细胞周期停滞和凋亡，因此，WRN可作为潜在治疗靶点（图1）。HRO761是一种别构WRN抑制剂，目前正在进行的I期试验（NCT05838768），评估HRO761单药或与抗PD-1单抗替雷利珠单抗/伊立替康联合治疗MSI-H/dMMR实体肿瘤患者的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。

图1 潜在免疫治疗靶点

结论

MSI-H/dMMR GC是一种具有特定的分子特征和临床意义的独特亚型。在治疗决策中，了解肿瘤的MSI或MMR状态是非常重要的，因此检测MSI或MMR状态应成为 GC患者治疗选择的标准做法。免疫治疗在治疗转移性MSI-H/dMMR GC方面显示出积极的前景，尤其是新辅助ICIs在保脏策略中的应用。然而，MSI-H/dMMR GC在基因组、免疫学和临床结果方面表现出显著异质性，这种异质性导致部分患者对ICIs表现出初始耐药性。未来的研究应集中于开发基于生物标志物的治疗策略，识别新的治疗靶点，以改善MSI-H/dMMR GC的预后。深入理解MSI-H/dMMR GC的生物学特征可能揭示出对特定分子抑制敏感的患者群体。这为个性化医学的建立提供了潜在的基础，使治疗更具针对性和有效性。

参考文献：

[1] Ooki A, et al. Potent therapeutic strategy in gastric cancer with microsatellite instability-high and/or deficient mismatch repair. Gastric Cancer. 2024 Sep;27(5):907-931. doi: 10.1007/s10120-024-01523-4.

撰写：Aurora

审校：Babel

排版：Aurora

执行：Babel

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来源：医脉通肿瘤科