摘要：在风湿性和肌肉骨骼疾病(RMD)的临床管理中，生育、妊娠和哺乳期的治疗策略制定始终是极具挑战性的关键议题。自2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发布关于抗风湿药物在妊娠前、妊娠期及哺乳期使用的“考虑要点(PtC)”以来，该指引在全球范围内得到了广泛应用，为

在风湿性和肌肉骨骼疾病(RMD)的临床管理中，生育、妊娠和哺乳期的治疗策略制定始终是极具挑战性的关键议题。自2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发布关于抗风湿药物在妊娠前、妊娠期及哺乳期使用的“考虑要点(PtC)”以来，该指引在全球范围内得到了广泛应用，为临床决策提供了重要依据。

然而，随着现代医学的迅猛发展，风湿免疫领域的治疗理念已逐渐向“达标治疗”的方向演化。与此同时，大量关于抗风湿药物在妊娠、哺乳期以及男性生殖健康方面的新研究数据不断涌现，为临床实践提供了更为丰富的信息。

EULAR此次更新将原有的PtC转变为更具权威性和实用性的“建议”，不仅涵盖了更广泛的药物种类，还对潜在的不良结局进行了深入探讨，同时特别关注了男性患者的用药安全问题，旨在为临床医生、健康专业人员、患者、药企以及监管机构提供更为科学、严谨的循证指导。

总体原则

原则A：应向所有患者，无论男女，提供关于生殖健康以及妊娠期治疗调整必要性的早期和定期咨询。

为避免在疾病活动期意外妊娠或接触致畸药物带来的风险，医疗保健人员应尽早且定期地为所有育龄患者提供咨询。咨询内容可依据患者的疑问和担忧进行引导，且必须强调计划妊娠和使用适用药物的重要性。所讨论的信息应与参与患者护理的多学科团队共享。

原则B：RMD患者在妊娠前、妊娠期及妊娠后的治疗应以实现病情缓解或低疾病活动度为目标。

该原则强调在接受适用药物的同时，保持病情稳定缓解是改善母婴结局的前提条件。这同样适用于备孕的男性患者。若疾病处于活动期，应推迟妊娠，并调整治疗方案，直至达到最佳的疾病控制状态。

原则C：应权衡药物治疗对胎儿/婴儿的潜在风险与未治疗的母体的疾病风险。

未经治疗的母体风湿性疾病与不良妊娠结局的风险显著增加相关。在对妊娠期有效药物治疗进行风险-效益分析时，这一重要因素需予以考虑。

原则D：鉴于母乳喂养的获益，不应劝阻女性在服用适用药物期间进行母乳喂养。

这一新原则强调了母乳喂养的获益。对于婴儿而言，母乳能在短期内预防感染性疾病发生和导致死亡，在长期内预防炎症性肠病、肥胖、糖尿病以及某些儿童癌症。对于母亲来说，母乳喂养可降低患糖尿病、高血压以及乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和甲状腺癌的风险。国际医学协会建议在婴儿出生后约6个月内进行纯母乳喂养。

原则E：妊娠期前后及妊娠期的治疗选择应由主治医疗保健人员与患者共同决策。

该原则强调了共同决策在妊娠前的男性和女性，以及妊娠期和哺乳期女性的治疗选择中的重要性，目的是帮助患者做出明智的决策，并减少潜在的担忧。

妊娠期用药建议

1. 适用于妊娠患者的传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)以及风湿病临床实践中使用的其他药物，包括羟氯喹(证据水平/推荐等级：2a/B)、氯喹(2c/B)、硫唑嘌呤或巯嘌呤(2a/B)、环孢素(2a/B)、他克莫司(2b/B)、柳氮磺吡啶(2a/B)和秋水仙碱(2b/B)。

2. 环磷酰胺(2a/B)、甲氨蝶呤(2a/B)和霉酚酸酯(2a/B)具有致畸性，应在妊娠前停用。

3. 在妊娠期若需控制疾病活动，可考虑使用非甾体抗炎药(NSAIDs)、泼尼松和泼尼松龙。若需控制活动性疾病，应考虑添加或换用适用于妊娠患者的csDMARDs或生物制剂改善病情抗风湿药(bDMARDs)：

在妊娠期，NSAIDs应仅间歇使用，并在妊娠28周后停用。由于选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂（2b/C）的数据有限，优先选择半衰期短的非选择性NSAIDs(如布洛芬，2a/B)。若妊娠困难，应考虑停用NSAIDs。

在妊娠期，泼尼松(2a/B)和泼尼松龙(2a/B)应尽可能逐渐减量至维持剂量≤5mg/d，且在可能的情况下停药。使用更高剂量时应权衡母婴并发症的风险。

4. 妊娠期出现严重、难治性母体疾病时，可考虑静脉注射甲泼尼龙脉冲疗法(4/C)、静脉注射免疫球蛋白(IVIG，3b/C)、西地那非(4/C)、适用于妊娠患者的csDMARDs和/或bDMARDs，在妊娠中期和晚期，还可考虑环磷酰胺或霉酚酸酯。

5. 对于妊娠期使用bDMARDs(2a/B)，应考虑个体药物疗效和经胎盘转运情况：

所有肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)类bDMARDs(2a/B)可在妊娠期全程使用。

以下非TNFi类bDMARDs在需要有效控制妊娠女性疾病时可使用：阿巴西普、阿那白滞素、贝利尤单抗、卡那单抗、依奇珠单抗、利妥昔单抗、沙利鲁单抗、司库奇尤单抗、托珠单抗和乌司奴单抗(2b/B-4/C)。

阿尼鲁单抗/阿伏利尤单抗(5/D)、依库珠单抗(4/C)、古塞奇尤单抗(5/D)、美泊利珠单抗(4/C)和利生奇珠单抗(5/D)在妊娠期安全使用的数据非常有限或无相关数据。仅在没有其他适用于妊娠患者的药物能够有效控制母体疾病时，才可在妊娠期使用这些药物。

所有婴儿在妊娠期接触任何bDMARDs后均可接种非活疫苗。产后前6个月内活疫苗的接种取决于妊娠期母体接触bDMARDs的时间、bDMARDs的经胎盘转运情况以及疫苗类型。

6. 在有更多证据之前，应避免使用妊娠期安全性数据不足的药物。这适用于阿普米司特(5/D)、阿伐可泮(5/D)、巴瑞替尼(5/D)、波生坦(5/D)、非戈替尼(5/D)、来氟米特(2b/B，孕前5个半衰期即3.5个月停用或进行药物冲洗，如使用考来烯胺)、米帕林(4/C)、托法替布(4/C)、乌帕替尼(5/D)和伏环孢素(5/D)。

哺乳期用药建议

1. 适用于母乳喂养患者的csDMARDs以及风湿病临床实践中使用的其他药物，包括硫唑嘌呤或巯嘌呤(2a/B)、塞来昔布(4/C)、氯喹(4/C)、秋水仙碱(2a/B)、环孢素(2a/B)、羟氯喹(2a/B)、IVIG(2a/B)、静脉注射甲泼尼龙脉冲疗法(2a/B)、非选择性NSAIDs(如布洛芬，2a/B)、泼尼松和泼尼松龙(2a/B)、柳氮磺吡啶(2a/C)和他克莫司(2a/B)。

2. 由于bDMARDs的理化和药代动力学特性，其在母乳中的转移极少，且母乳喂养的婴儿全身吸收有限。母乳喂养患者可考虑在母乳喂养期间继续使用TNFi类bDMARDs和非TNFi类bDMARDs。

3. 母乳喂养数据有限或无相关数据的药物：

由于以下药物在母乳中的含量极低，且未显示对母乳喂养婴儿有危害，在没有其他适用于母乳喂养患者的替代药物时，哺乳期可考虑使用：波生坦(4/C)、西地那非(4/C)和甲氨蝶呤每周剂量≤25mg(4/C)。

哺乳期女性应避免使用以下药物，并考虑使用替代药物：阿普米司特(5/D)、阿伐可泮(5/D)、巴瑞替尼(5/D)、环磷酰胺(4/D)、依托考昔(5/D)、非戈替尼(5/D)、伊洛前列素(5/D)、来氟米特(5/D)、霉酚酸酯(5/D)、托法替布(4/D)、乌帕替尼(5/D)和伏环孢素(5/D)。

男性患者抗风湿药物的使用

1. 使用以下药物治疗未显示对后代结局有临床相关影响，备孕男性可继续使用：硫唑嘌呤或巯嘌呤(2b/B)、秋水仙碱(2c/C)、环孢素(2b/B)、羟氯喹和氯喹(2c/C)、IVIG(5/D)、来氟米特(2c/C)、甲氨蝶呤每周剂量≤25mg(2b/C)、霉酚酸酯(2b/B)、NSAIDs(2b/B)、泼尼松和泼尼松龙(2b/B)、西地那非(4/C)、柳氮磺吡啶(2b/C，可能对精子质量有可逆影响，若受孕延迟需考虑停药排查其他原因)、他克莫司(2b/B)、TNFi类bDMARDs(1b/B)和非TNFi类bDMARDs(包括阿巴西普、阿那白滞素、贝利尤单抗、卡那单抗、依奇珠单抗、利妥昔单抗、沙利鲁单抗、司库奇尤单抗、托珠单抗、乌司奴单抗；2b/C-5/D)。

2. 环磷酰胺(2b/B)与剂量相关的不可逆不育潜在风险有关。男性患者在开始治疗前应接受生育力保存方案的咨询。

3. 关于以下药物对男性治疗影响的数据有限或无相关数据：阿尼鲁单抗/阿伏利尤单抗(5/D)、阿普米司特(5/D)、阿伐可泮(5/D)、巴瑞替尼(5/D)、波生坦(5/D)、依库珠单抗(5/D)、非戈替尼(1/B-4/C，对精子质量无负面影响，但妊娠结局相关数据有限)、古塞奇尤单抗(5/D)、美泊利珠单抗(5/D)、利生奇珠单抗(5/D)、托法替布(4/C)、乌帕替尼(5/D)和伏环孢素(5/D)。备孕男性应考虑换用其他抗风湿药物。

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最后，EULAR提出了未来研究方向：

（一）生殖、妊娠和哺乳期领域未来研究的一般要求

在科学合理且符合伦理的情况下，将孕妇纳入临床试验和队列研究，尤其是当临床前生殖毒性研究未显示出流产或畸形风险增加的信号时。

简化伦理审批程序，以便收集有关母亲和孩子的数据。

应用创新的试验设计，如自适应平台试验设计，评估多种干预措施与相同对照组的效果差异。

对研究结果和方法进行标准化规范。

与该领域的专家合作更新和修订产品特性总结和患者手册，以便更好地评估获益-风险比并用通俗易懂的语言进行说明。

重新评估EULAR建议在日常临床实践中的实施情况。

（二）妊娠期药物研究

前瞻性地研究或巩固抗风湿药物在孕期的安全性：

利用大型数据库强化羟氯喹的安全性概况。

获取新型药物[如Janus激酶抑制剂(JAKi)和伏环孢素]的数据。

进一步分析子宫内暴露于抗风湿药物的儿童的长期随访数据，包括感染风险、疫苗接种反应和长期发育结果：

需要更多关于妊娠20周后暴露于bDMARDs的数据(研究对婴儿免疫系统的影响)。

研究子宫内暴露儿童直至学龄的发育情况。

（三）哺乳期药物研究

进行全面的母乳喂养研究，包括测量母亲血液、母乳和婴儿血液中的药物浓度，并对婴儿进行药物相关不良事件的随访。

研究在哺乳期数据有限或无数据的抗风湿药物(如甲氨蝶呤、JAKi和伏环孢素)的安全性。

研究母乳喂养的早产儿和产后前两周(初乳和过渡乳阶段)新生儿血清中的母体药物水平。

（四）男性患者药物研究

研究使用数据有限或无数据抗风湿药物男性的性功能、精子质量和生殖激素情况。

分析父亲在妊娠前后暴露于抗风湿药物(如JAKi)的新生儿出生结局。

研究父亲在妊娠期间暴露于抗风湿药物的新生儿长期结局。

结 语

参考文献：Rüegg L, Pluma A, Hamroun S, et al. EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2025, 00(00):1 - 17. DOI: 10.1016/j.ard.2025.02.023.

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来源：医脉通风湿汇一点号